Cystisk fibrose

Cystisk fibrose (CF) er en arvelig sykdom som påvirker flere organsystemer og fører til betydelige kliniske manifestasjoner. Sykdommen skyldes en mutasjon i CFTR-genet og rammer hovedsakelig lunger, pankreas, lever, tarmsystem og svettekjertler. Forståelsen av hvilke anatomiske strukturer som affiseres er avgjørende for å kunne vurdere sykdommens kompleksitet og utvikling¹.

Klinisk relevant anatomi

CF fører til produksjon av seigt og tykt slim som tetter igjen kroppens eksokrine kjertler og forstyrrer normal væske- og ionetransport. De viktigste anatomiske strukturene som påvirkes er:

• Bronkioler: blokkeres av seigt slim som adhererer til luftveggene.

• Tynntarm: kan gi distal obstruksjon, ofte mekoniumileus hos nyfødte.

• Pankreasganger: blokkeres, noe som hindrer enzymutskillelse.

• Galleganger: obstrueres, noe som kan føre til leverskade over tid.

• Reproduksjonssystem:

  • Menn: ofte manglende eller obstruert sædleder (vas deferens).

  • Kvinner: fortykket cervikalslim reduserer fertilitet.

• Muskelskjelettsystemet:

  • Atrofi av respirasjonsmuskulatur.

  • Atrofi og svakhet i antigravitasjonsmuskler, som gastrocnemius.

  • Kifose som kan føre til nakke- og ryggsmerter¹.

Patofysiologi og sykdomsmekanisme

CF er den vanligste årsaken til purulent lungesykdom hos unge personer av kaukasisk bakgrunn. Den viktigste patofysiologiske mekanismen er forstyrret kloridtransport på grunn av CFTR-mutasjon, som fører til dehydrert luftveisvæske og ineffektiv mukociliær klarering. Dette legger til rette for kronisk inflammasjon, bakterielle infeksjoner og gradvis utvikling av bronkiektasier og fibrotisk lungeskade².

Det finnes tre sentrale teorier knyttet til sykdomsutviklingen²,³:

1. Redusert kloridsekresjon fører til økt slimviskositet og bakteriekolonisering.

2. Økt reabsorpsjon av natrium og vann gir dehydrert slim og redusert luftveisfunksjon.

3. Blokkering av smale ganger i affiserte organer gir opphopning og infeksjon.

I luftveiene fører dette til slimstagnasjon og infeksjon. I pankreas hindres enzymutskillelse, noe som gir malabsorpsjon. I svettekjertlene fører defekt CFTR-funksjon til høy saltkonsentrasjon i svette, som utgjør grunnlaget for svettetesten³.

Forekomst og epidemiologi

Prevalens varierer mellom ulike befolkningsgrupper:

• Hvite amerikanere: 1 per 3 200

• Svarte amerikanere: 1 per 15 000

• Latino/hispanic: 1 per 9 200

• Asiater: 1 per 31 000⁴

Cirka 30 000 personer lever med CF i USA, og globalt rammer sykdommen rundt 70 000⁴. I Storbritannia fødes omtrent 1 av 2 500 barn med CF, med over 9 000 som lever med diagnosen⁵. I Canada er forekomsten omtrent 1 av 3 600⁶. Over 40 % av personer med CF i USA er nå voksne⁴.

Årsaker og risikofaktorer

Cystisk fibrose er en autosomal recessiv sykdom forårsaket av mutasjon i CFTR-genet. Dette genet koder for en kloridkanal, og når det er defekt, forstyrres salt- og vanntransport over cellemembraner⁷. Sykdommen oppstår kun dersom man arver to defekte kopier – én fra hver forelder. Dersom bare én kopi arves, er personen bærer uten symptomer⁷.

Det finnes ulike typer mutasjoner i CFTR-genet, og disse gir ulik grad av alvorlighetsgrad⁸.

Tegn og symptomer

Symptombildet varierer betydelig mellom individer og debuterer ofte i barndommen. Noen har symptomer allerede ved fødsel, mens andre utvikler det senere i barneårene. Vanlige manifestasjoner inkluderer:

• Vedvarende hoste med seigt slim

• Tung pust og pipelyder ved ekspirasjon

• Hyppige luftveisinfeksjoner

• Tretthet og vekttap

• Salt smak på huden

• Mekoniumileus hos nyfødte

• Fettrik, illeluktende avføring

• Dårlig vektøkning og veksthemning

• Muskel- og leddsmerter

Affiserte organer

Lunger: Mucus i luftveiene er for seigt til å fjernes effektivt. Det samler seg bakterier, og dette fører til infeksjoner, betennelse og etter hvert obstruktiv og restriktiv lungesykdom, med hyperinflasjon og fibrose⁹.

Pankreas: Slim blokkerer gangene, slik at fordøyelsesenzymer ikke når tynntarmen. Dette fører til malabsorpsjon og vekttap. Avføringen er ofte fettete og illeluktende⁹.

Tarm: Hos nyfødte kan CF manifestere seg som mekoniumileus, med obstruksjon og manglende avføring innen 24–48 timer etter fødsel. Barn med CF kan utvikle kronisk obstipasjon og ernæringssvikt¹⁰.

Respiratoriske manifestasjoner

Pasienter med cystisk fibrose (CF) presenterer ofte med en tørrhoste som kan være tilbakevendende eller kronisk. Etter hvert utvikles ofte produktiv hoste med seigt ekspektorat. Andre vanlige symptomer inkluderer dyspné og brystsmerter, samt tilbakevendende piping i brystet (wheezing), pneumonier, pneumothorax og hemoptyse.

Hos spedbarn og små barn er de vanligste symptomene:

• Vedvarende diaré

• Voluminøs, illeluktende og fettholdig avføring

• Blek avføring

• Hyppige luftveisinfeksjoner eller wheezing

• Kronisk hoste med tykt slim

• Salt smak på huden

• Dårlig vektøkning og vekst

• Tarmobstruksjon (mekoniumileus)

• Oppblåst mage, gassplager, oppkast og dehydrering

Hos eldre barn ses ofte:

• Hyppige infeksjoner i luftveiene

• Feber, hoste og dyspné

• Magesmerter, flatulens og ubehag

• Rask respirasjon og neseborflaring

• Dårlig appetitt og malnutrisjon

• Forsinket vekst og utvikling

• Tønneformet brystkasse

Genital- og urinveissystemet

Infertilitet er en vanlig konsekvens av CF. Menn er ofte infertile på grunn av manglende eller obstruert vas deferens, mens kvinner har redusert fruktbarhet grunnet seigt cervikalslim som hindrer sædcellenes bevegelse¹.

Muskelskjelettsystemet

CF kan også gi flere muskel- og skjelettrelaterte manifestasjoner. Fysioterapeuter bør være oppmerksomme på at pasienter ofte har redusert benmineraltetthet og thorakal hyperkyfose, noe som kan føre til ryggplager. Muskelatrofi og myalgi er vanlig, særlig hos voksne som har levd med CF over lengre tid. I tillegg kan disse pasientene utvikle osteoartropati, revmatoid artritt og osteoporose¹.

Andre medisinske komplikasjoner

Cystisk fibrose kan også føre til en rekke andre tilstander, blant annet:

• Bihulebetennelse og nasale polypper

• Clubbing av fingre og tær

• Pneumothorax

• Hemoptyse

• Cor pulmonale

• Rektalprolaps

• Problemer med lever, pankreas og galleblære

• Forsinket pubertet

Diagnostikk

Diagnosen cystisk fibrose stilles basert på grundig anamnese, klinisk undersøkelse og flere diagnostiske tester:

• Svettetest: Måler kloridkonsentrasjon i svette – forhøyede verdier tyder på CF.

• Blod- eller genanalyse: Påviser mutasjoner i CFTR-genet.

• Røntgen thorax og CT: Viser strukturelle endringer og lungeskade.

• Lungefunksjonstester: Vurderer evnen til gassutveksling.

• Ekspektoratanalyse: Påviser bakterielle infeksjoner.

• Avføringsprøve: Vurderer fettmalabsorpsjon og pankreasfunksjon.

• MR: Brukes til vurdering av lunger, hjerte, bihuler og mage-tarmkanal.

Prognose

Prognosen ved CF avhenger i stor grad av graden av lungesykdom og tidlig intervensjon¹². Tilstanden er progressiv og fører som regel til respirasjonssvikt og/eller cor pulmonale. Forventet levealder har økt betydelig de siste tiårene. Ifølge en studie fra 2017 var median overlevelsesalder 50,9 år i Canada og 40,6 år i USA¹³. Faktorer som bedrer prognosen inkluderer god ernæring og fravær av pankreasinsuffisiens¹⁴. Kvinner har generelt dårligere prognose enn menn, og kolonisering med mucoid Pseudomonas aeruginosa, luftveissymptomer som førstesymptom, røykeeksponering og bronkial hyperreaktivitet er assosiert med dårligere utfall.

FEV₁ er den beste prediktoren for overlevelse, og verdien bør tolkes i lys av alder og kjønn¹⁵.

Behandling og tiltak

Selv om det ikke finnes noen kur for CF, kan en strukturert behandlingsplan og tidlig intervensjon forbedre både livskvalitet og overlevelse. Fysioterapiens rolle har utviklet seg fra kun fokus på drenasje til et bredt spekter av tiltak.

Medisinsk behandling inkluderer:

• Antibiotika ved infeksjoner

• Bronkodilatatorer

• DNAse (inhalasjon) som reduserer slimets viskositet

• Smertelindrende medikamenter

• Enzymerstatning før måltider (f.eks. pancreatin)

• Vitamin- og mineraltilskudd

• Vaksiner: influensa, pneumokokk og vanlige barnevaksiner¹⁶,¹⁷

Genetisk behandling: CF er en av de mest studerte genetiske sykdommene når det gjelder genterapi. Målet er å korrigere defekten i CFTR-genet via vektorer. En stor utfordring har vært kroppens immunrespons og lav effektivitet av vektorene¹⁸.

I avanserte stadier (ACFLD) finnes egne retningslinjer for hvordan både vanlige og sjeldne komplikasjoner håndteres hos denne pasientgruppen¹⁹.

Fysioterapeutisk behandling

Det overordnede målet med fysioterapi ved cystisk fibrose er å forebygge sekundærkomplikasjoner, optimalisere lungefunksjon og fremme livskvalitet. Dette gjøres gjennom effektive teknikker for å fjerne seigt slim fra luftveiene og ved å ivareta muskel- og skjelettsystemet der det er nødvendig²⁰.

Brystfysioterapi

Pasienter med CF har behov for intensiv og systematisk lungefysioterapi. Følgende tiltak er sentrale:

• Postural drenasje: Bruk av tyngdekraften for å drene sekreter fra spesifikke lungelapper. Dette forbedrer også ventilasjonen til mindre godt ventilerte områder²⁰.

• Percusjon: Også kjent som “banking” eller “chest clapping”, hvor terapeuten med en koppet hånd slår rytmisk over thorax (over klær eller et håndkle) for å løsne slim²⁰.

• Vibrasjoner og shaking: Utføres ved å gi rytmiske trykk mot brystkassen under utpust for å mobilisere sekret²⁰.

• Leieendringer og posisjonering: Pasienten legges i ulike stillinger (rygg, mage, sideliggende eller sittende) for å fasilitere sekretmobilisering²⁰.

• Supplerende oksygen kan være nødvendig, spesielt ved mer avansert sykdom.

Aktiv syklus for respirasjon (ACBT)

Dette er en sentral teknikk som kombinerer tre komponenter²⁰:

1. Pustekontroll (Breathing Control): Rolig, diafragmatisk pusting som gir hvile og forebygger bronkialkonstriksjon.

2. Thorakale ekspansjonsøvelser (TEE): Dype pust med pause i inspirasjon og rolig utpust for å utvide lungene og føre luft bak slim.

3. FET (Forced Expiratory Technique): “Huffing” – et kraftig utpust med åpen glottis for å flytte slim fra små til større luftveier²⁰.

PEP og oscilleringsteknikker

• PEP (Positive Expiratory Pressure): En motstand mot utpust som holder luftveiene åpne og hjelper luft bak sekretet. Dette kan utføres med maske, munnstykke eller "bubble PEP" hos barn (blåse i vann med såpe)²⁰,²².

• Oscillerende PEP: Kombinerer vibrasjon og PEP. Eksempler er Flutter, Cornet og Acapella, som lager varierende luftmotstand under utpust og mobiliserer slim²⁰.

Andre tiltak

• Skånsom huffing fremfor kraftig hoste anbefales for å unngå luftveissammentrekninger.

• Aerob aktivitet som svømming, løping og dans bidrar til sekretmobilisering og bedre kondisjon.

• Foreldreopplæring er avgjørende. De får grundig veiledning i bruk av teknikkene, og eldre barn og voksne læres opp i egenbehandling²³.

Sekretmobilisering og evidensgrunnlag

Til tross for begrenset langtidsdokumentasjon, støtter de fleste klinikere bruk av luftveisklarering ved etablert lungesykdom²⁴. Ingen enkeltteknikk er bevist å være overlegent best²⁶,²⁷, og pasientpreferanse spiller ofte en avgjørende rolle²⁸,²⁹.

Rutinemessig lungefysioterapi tar tid og kan oppleves som belastende. Adherens er derfor et tilbakevendende problem²⁹,³⁰. Bruk av non-invasiv ventilasjon som støtte under sekretmobilisering kan være nyttig ved moderat til alvorlig sykdom, spesielt for å forbedre gassutveksling under søvn³².

Målet er å redusere betennelse, bremse utvikling av bronkiektasier og forhindre irreversibel lungeskade. Selv hos tilsynelatende symptomfrie spedbarn, viser studier at strukturelle forandringer og betennelse ofte er til stede³³,³⁴. I lys av dette har britiske fysioterapeuter utviklet retningslinjer for behandling av asymptomatiske spedbarn med CF basert på konsensusmetodologi³⁵.

Postural drenasje – retningslinjer og tilpasninger

Bruk av postural drenasje i hodet-ned-posisjon har blitt kritisert, spesielt på grunn av økt risiko for gastroøsofageal refluks hos spedbarn. Internasjonalt har dette ført til økt bruk av modifisert Parkinsons stilling – uten hodedyp³⁴. Mange CF-pasienter har ikke lenger store sekretmengder, og rutinert bruk av drenasje i fravær av mye slim er derfor også blitt diskutert³⁴.

En randomisert kryss-over-studie har vist at sideleie under inhalasjon kan forbedre fordelingen av medikamenter i lungene, og dermed gi bedre effekt av forstøvet behandling³⁸.

Trening og fysisk aktivitet

Både kortsiktige og langsiktige fordeler ved regelmessig fysisk aktivitet er godt dokumentert. For personer med cystisk fibrose (CF) er fysisk trening en sentral del av fysioterapien og et viktig tiltak for å forebygge komplikasjoner og fremme generell helse. Selv om effekten av inspiratorisk muskeltrening ved CF fortsatt er usikker, understrekes verdien av fysisk aktivitet i de fleste retningslinjer²⁰.

Fysiske aktiviteter og treningsprogrammer gir flere dokumenterte fordeler for personer med CF, blant annet bedre fysisk form, økt evne til å fjerne slim fra luftveiene, forsinket utvikling av dyspné og nedgang i lungefunksjon, forebygging av bentap, forbedret immunforsvar, økt livskvalitet og bedre selvbilde²⁰.

Nyere litteratur indikerer at fysisk trening kan ha samme effekt som tradisjonelle luftveisklareringsteknikker, og trening bør derfor oppmuntres når det er klinisk hensiktsmessig for pasienten³⁹. Noen studier antyder at trening kan reversere sykdomsrelaterte endringer i ionetransport og dermed redusere slimets viskositet, noe som igjen gir bedre lungefunksjon.

I en klinisk studie av Elbasan et al. gjennomførte barn med CF (FEV₁ < 35 %) et seks ukers treningsprogram med aktive pustesykluser og aerob trening på tredemølle ved 74–80 % av maksimal hjertefrekvens, tre ganger i uken i 30 minutter. Resultatene viste bedring i fysisk form, thorakal bevegelighet, muskelstyrke og utholdenhet⁴⁰. En systematisk oversikt av Van Doorn inkluderte fire randomiserte studier hvor intervensjoner besto av aerob trening, styrketrening og anaerob trening. Styrketrening hadde sterk sammenheng med økt muskelstyrke, og både aerob og anaerob trening forbedret VO₂-maks – som er en sentral prediktor for overlevelse ved CF⁴¹.

En randomisert crossover-studie av Reix et al. sammenlignet tradisjonelle luftveisteknikker med helkroppsøvelser kombinert med ekspirasjonsmanøvre. Studien viste at sistnevnte kunne være et akseptabelt alternativ og ble godt likt av barn med CF, særlig fordi øktene kunne varieres for å holde motivasjonen oppe⁴².

Paranjape et al. undersøkte effekten av et individuelt tilpasset hjemmebasert treningsprogram hos barn med CF. Etter to måneder viste målinger som Modified Shuttle Walk Test, FEV₁, BMI og livskvalitetsskår forbedring, hvor særlig fysisk form og kroppsbilde viste signifikant endring⁴³. Hoffman et al. fant også positive effekter av inspiratorisk muskeltrening hos pasienter med avansert lungesykdom⁴⁴, og en ny studie antyder at personer med CF tolererer høyintensitetsintervalltrening (HIIT) godt, og at denne treningsformen kan forbedre både fysisk funksjon og treningskapasitet⁴⁵.

Omsorg i livets sluttfase

Diskusjoner om prognose og pasientens ønsker rundt behandlingsvalg bør påbegynnes tidlig i forløpet. Mange personer med CF når voksen alder, men sykdommen utvikler seg ofte til alvorlig lungesvikt. Informasjon om mulige behandlingsvalg, inkludert lungetransplantasjon, bør gis i god tid, slik at pasienten og familien får veid fordeler og ulemper. Når sykdommen ikke lenger responderer på behandling, bør palliativ omsorg tilbys, inkludert eventuell sedasjon for å sikre en fredelig dødsprosess⁴⁶,⁴⁷.

Differensialdiagnostikk

CF kan ha overlappende symptomer med flere andre tilstander. Differensiering skjer på grunnlag av symptomer og spesifikke tester⁴⁸:

• Primær ciliedyskinesi: Ikke assosiert med pankreasinsuffisiens, men typisk med kroniske mellomørebetennelser. Diagnostiseres med ciliebiopsi.

• Primær immunsvikt: Gjentatte infeksjoner og lavt immunglobulinnivå. Immunologiske tester.

• Astma: Mangler som regel purulent bronkitt og clubbing. Diagnostiseres klinisk.

• Gastroøsofageal refluks (GERD): Ingen malabsorpsjon. Vurderes med svelgstudier.

• Kronisk aspirasjon: Likner GERD, men uten malabsorpsjon. Svelgtester.

• Cøliaki: Reagerer på glutenfri diett. Diagnostiseres med tynntarmsbiopsi.

• Protein-losing enteropati: Tap av serumproteiner via tarmen. Biopsi nødvendig.

Måleinstrumenter

Ved vurdering og oppfølging av CF-pasienter brukes en rekke måleinstrumenter for å vurdere funksjon, lungekapasitet og livskvalitet⁴⁹:

• Cystic Fibrosis Questionnaire-Revised (CFQ-R)

• Cystic Fibrosis Questionnaire (CFQ)

• Baseline and Transition Dyspnea Indexes (BDI-TDI)

• FEV₁ og FVC, samt ratio mellom disse

• Blodgassanalyse (f.eks. oksygenmetning)

• Sputummengde og auskultasjon

• Datastøttet analyse av lungelyder

• VO₂-maks: En viktig indikator for fysisk kapasitet og prognose. Måles i ml/kg/min og anbefales å testes regelmessig³⁹.

Kilder:

1. Goodman CC, Fuller KS. Pathology: Implications for the Physical Therapist. 3rd ed. St.Louis: Saunders Elsevier; 2009. p788 – 799.

2. Mall M, Boucher RC. Pathogenesis of pulmonary disease in cystic fibrosis. In: Bush A, Alton EWF, Davies JC, Griesenback U, Jaffe A (Eds) Cystic Fibrosis in the 21st century Progress in Respiratory Research Karger, Basel 2006; 34:116-121

3. O'Sullivan BP, Freedman SD. Cystic fibrosis. Lancet. 2009;373 (9678): 1891–904

4. Sheppard MN, Nicholson AG.The pathology of cystic fibrosis. Current Diagnostic Pathology. 2002; 8(1):50–59

5. Quinton PM. Cystic fibrosis: lessons from the sweat gland. Physiology. 2007;22(3):212-25.

6. Nhs.uk. Cystic fibrosis - NHS Choices, 2015. : http://www.nhs.uk/conditions/cystic-fibrosis/Pages/Introduction.aspx

7. Cysticfibrosis.ca. What is Cystic Fibrosis? - Cystic Fibrosis Canada. : http://www.cysticfibrosis.ca/about-cf/what-is-cystic-fibrosis/

8. Dodge J, Lewis P, Stanton M, Wilsher J. Cystic fibrosis mortality and survival in the UK: 1947-2003. European Respiratory Journal. 2007;29(3):522-526.

9. Sharma G. Cystic Fibrosis. Medscape. : https://emedicine.medscape.com/article/1001602-overview.

10. Hoffman LR, Ramsey BW. Cystic fibrosis therapeutics: the road ahead. Chest. 2013;143(1):207-13.

11. Goodman C, Snyder T. Differential Diagnosis for Physical Therapist Screening for Referral. 5th ed. St. Louis: Elsevier Saunders; 2013. p307.

12. Naehrig S, Chao CM, Naehrlich L. Cystic Fibrosis: Diagnosis and Treatment. Deutsches Ärzteblatt International. 2017;114(33-34):564.

13. Stephenson AL, Sykes J, Stanojevic S, Quon BS, Marshall BC, Petren K, et al. Survival comparison of patients with cystic fibrosis in Canada and the United States: a population-based cohort study. Ann Intern Med. 2017; 166:536–547

14. Singh VK, Schwarzenberg SJ. Pancreatic insufficiency in Cystic Fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2017; 16:S70–S78.

15. Taylor-Robinson D, Whitehead M, Diderichsen F, Olesen HV, Pressler T, Smyth RL, et al. Understanding the natural progression in% FEV1 decline in patients with cystic fibrosis: a longitudinal study. Thorax. 2012;67(10):860-6.

16. Somaraju UR, Solis-Moya A. Pancreatic enzyme replacement therapy for people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2014;(10):CD008227.

17. Burgess L, Southern KW. Pneumococcal vaccines for children and adults with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2016;(9):CD008865

18. Wagner JA, Gardner P. Toward cystic fibrosis gene therapy. Annu Rev Med. 1997;48:203-16.

19. Kapnadak SG, Dimango E, Hadjiliadis D, Hempstead SE, Tallarico E, Pilewski JM, Faro A, Albright J, Benden C, Blair S, Dellon EP. Cystic Fibrosis Foundation consensus guidelines for the care of individuals with advanced cystic fibrosis lung disease. Journal of Cystic Fibrosis. 2020 Feb 27.

20. Prasad S, Orska T, Ferguson K, Agent P, Dodd M, Dhouibe E et al. Physiotherapy treatment in cystic fibrosis: airway clearance techniques [Internet]. 1st ed. Bromley: Cystic Fibrosis Trust; 2013 : http://www.cysticfibrosis.org.uk/media/151218/FS%20-%20Physiotherapy_airway%20clearance_v4_Apr_2013.pdf

21. enmurrcp. RT Chest Physiotherapy Demonstration. : http://www.youtube.com/watch?v=ErMTXJLE5es

22. Donadio MV, Campos NE, Vendrusculo FM, Stofella AM, da Silva Almeida AC, Ziegler B, Schivinski CI, Santuzzi CH, Sarges ED, Gonçalves FM, de Oliveira Ribeiro MÂ. Respiratory physical therapy techniques recommended for patients with cystic fibrosis treated in specialized centers. Brazilian Journal of Physical Therapy. 2019 Nov 29.

23. American Lung Association. Teach a child to belly breathe for relaxation: http://www.youtube.com/watch?v=VOnDA6_MAWI

24. van der Schans CP, Prasad A, Main E. Chest physiotherapy compared to no chest physiotherapy for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000; (2): CD001401. DOI: 10.1002/14651858.CD001401

25. Flume PA, Robinson K, O’Sullivan B, Finder JD, Vender FL, Willey-Courand DB, et al. Cystic Fibrosis Pulmonary Guidelines: Airway Clearance therapies. Resp Care 2009;54(4):522-537

26. Main E, Prasad SA, van der Schans C. Conventional chest physiotherapy compared to other airway clearance techniques for cystic fibrosis. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2005;(1): CD002011

27. Elkins M, Jones A, van der Schans CP. Positive expiratory pressure physiotherapy for airway clearance in people with cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006;(2): CD003147

28. Morrison L, Agnew J. Oscillating devices for airway clearance in people with cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009;(1): CD006842

29. Pryor JA. A comparison of five airway clearance techniques in the treatment of people with cystic fibrosis. Thesis submitted for the degree of Doctor of Philosophy, Imperial College London 2005

30. Bucks RS, Hawkins K, Skinner TC, Horn S, Seddon P, Horne R. Adherence to Treatment in Adolescents with Cystic Fibrosis: The Role of Illness Perceptions and Treatment Beliefs. J Pediatr Psychol. 2009;34(8):893-902

31. Arias Llorente RP, Bousoño García C, Díaz Martín JJ. Treatment compliance in children and adults with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2008;7(5):359-67

32. Moran F, Bradley JM, Piper AJ. Non-invasive ventilation for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev 2007;(4):CD002769

33. Pryor JA, Main E, Agent P, Bradley JM. Physiotherapy. In: Bush A, Alton E, Griesenbach U, Jaffe A (Eds). Cystic Fibrosis in the 21st century. vol 34. London:Prog Respir Res. Basel, Karger; 2006. p301-308

34. Prasad AS. Annual Evidence Update on Cystic Fibrosis – Physiotherapy, NHS Evidence, 2009. :http://www.library.nhs.uk/respiratory/ViewResource.aspx?resID=311642

35. Association of Chartered Physiotherapists in Cystic Fibrosis, UK. Physiotherapy National Standards of Care for people with Cystic Fibrosis. 2009 :http://cms.interactivecsp.org.uk/uploads/documents/ACPCF%20National%20Standards%20of%20Care..doc

36. Lord of Phisiotherapy. Postural Drainage. : http://www.youtube.com/watch?v=TPZsP1ujg0U

37. Morrow BM. Airway clearance therapy in acute paediatric respiratory illness: A state-of-the-art review. South African Journal of Physiotherapy. 2019 Jun 25;75(1):12.

38. Dentice RL, Elkins MR, Verschuer J, Eberl S, Dwyer G, Bye PT. Side lying during nebulisation can significantly improve apical deposition in healthy adults and adults with mild cystic fibrosis lung disease: a randomised crossover trial. BMC pulmonary medicine. 2019 Dec 1;19(1):128.

39. Cerny F. Exercise and Cystic Fibrosis (CF) 2.0. Pediatric Exercise Science. 2013;25(4):616-23.

40. Elbasan B, Tunali N, Duzgun I, Ozcelik U. Effects of chest physiotherapy and aerobic exercise training on physical fitness in young children with cystic fibrosis. Italian Journal of Pediatrics. 2012; 38(2): 1-5.

41. van Doorn N. Exercise programs for children with cystic fibrosis: a systematic review of randomized controlled trials. Disability and Rehabilitation. 2010; 32(1): 41-49.

42. Reix P, Aubert F, Werck-Gallois MC, Toutain A, Mazzocchi C, Moreux N, et al. Exercise with incorporated expiratory maneuvers was as effective as breathing techniques for clearance with cystic fibrosis: a randomized crossover trial.J Physiother. 2012; 58(4): 241-47.

43. Paranjape S,Barnes LA, Carson KA, von Berg K, Loosen H, Mogayzel Jr, PJ. Exercise improves lung function and habitual activity in children with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis. 2012; 11(1); 18-23.

44. Hoffman M, Augusto VM, Eduardo DS, Silveira BM, Lemos MD, Parreira VF. Inspiratory muscle training reduces dyspnea during activities of daily living and improves inspiratory muscle function and quality of life in patients with advanced lung disease. Physiotherapy theory and practice. 2019 Aug 21:1-1.

45. Sawyer A, Cavalheri V, Jenkins S, Wood J, Cecins N, Bear N, Singh B, Gucciardi D, Hill K. High-Intensity Interval Training Is Effective at Increasing Exercise Endurance Capacity and Is Well Tolerated by Adults with Cystic Fibrosis. Journal of clinical medicine. 2020 Oct;9(10):3098.

46. Sands D, Repetto T, Dupont LJ, Korzeniewska-Eksterowicz A, Catastini P, Madge S. End of life care for patients with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2011;10(2):S37-44. doi: 10.1016/S1569-1993(11)60007-6.

47. Beers MH, Sharp M, Dohme Research Laboratories (Rahway NJ.). The Merck manual of geriatrics. Whitehouse Station, NJ : Merck Research Laboratories, 2006.

48. Epocrates. Cystic Fibrosis. : https://online.epocrates.com/u/2935403/Cystic+fibrosis/Diagnosis/Differential

49. Marques A, Bruton A, Barney A. Clinically useful outcome measures for physiotherapy airway clearance techniques: a review. : http://www.academia.edu/441672/Clinically_useful_outcome_measures_for_physiotherapy_airway_clearance_techniques_a_review