Respirasjonssvikt

Respirasjonssvikt er en alvorlig klinisk tilstand der lungene ikke evner å sikre tilstrekkelig gassutveksling, noe som resulterer i enten utilstrekkelig oksygenering av blodet eller manglende fjerning av karbondioksid fra kroppen. Konsekvensen er truende hypoksemi, hyperkapni eller en kombinasjon av begge, og uten rask behandling kan dette føre til organsvikt og død.

Denne svikten reflekteres i to sentrale blodgassparametere:

• PaO₂ (partialtrykk av oksygen): En verdi under 60 mmHg indikerer at blodet inneholder utilstrekkelige mengder oksygen til å dekke kroppens behov.

• PaCO₂ (partialtrykk av karbondioksid): Når verdien overstiger 50 mmHg, tyder det på at lungenes evne til å eliminere karbondioksid er kompromittert, noe som kan føre til alvorlig acidose.

Respirasjonssvikt klassifiseres i to hovedtyper basert på blodgassanomalier:

• Type 1 (hypoksemisk) respirasjonssvikt: Kjennetegnes av lav PaO₂ (<60 mmHg) med normal eller lav PaCO₂. Her er primært oksygeneringen forstyrret, mens ventilasjonen kan være intakt. Vanlige årsaker inkluderer pulmonalt ødem, akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS), COVID-19-infeksjon og alvorlig pneumoni.

• Type 2 (hyperkapnisk) respirasjonssvikt: Kjennetegnes av forhøyet PaCO₂ (>50 mmHg) ofte kombinert med hypoksemi. Årsaken er svikt i respirasjonsmuskulaturen eller ventilasjonen, som sett ved kols, thorakale deformiteter og nevromuskulære sykdommer som Guillain-Barré syndrom.

Respirasjonssvikt forekommer hyppigere med økende alder og ved tilstedeværelse av andre komorbiditeter, og er en betydelig årsak til sykelighet og dødelighet.

Patofysiologi

Flere underliggende mekanismer kan føre til utvikling av respirasjonssvikt:

• Hypoventilasjon: Redusert ventilasjon kan føre til opphopning av karbondioksid i blodet og lavere oksygennivå, selv om alveole–kapillær membranfunksjon kan være intakt. Eksempler inkluderer CNS-depresjon ved opioidforgiftning.

• Ventilasjons-/perfusjonsmismatch (V/Q-mismatch): Den vanligste årsaken til hypoksemi. Oppstår når det er ubalanse mellom luftstrøm til alveolene og blodstrøm gjennom kapillærene. Typisk vil administrering av 100 % oksygen kunne korrigere hypoksemien¹.

• Shunt: Ved intrapulmonal shunting blir blod perfundert forbi alveoler som ikke ventileres, slik at blodet forblir deoksygenert til tross for 100 % oksygentilførsel. Eksempler inkluderer alvorlig pneumoni, pulmonalt ødem og atelektase².

Type I respirasjonssvikt (hypoksemisk)

I type I respirasjonssvikt er oksygenopptaket kompromittert, mens karbondioksidfjernelsen oftest opprettholdes. Dette skyldes at CO₂ diffunderer lettere over alveole–kapillærbarrieren enn oksygen. Typiske årsaker inkluderer:

• Pulmonalt ødem

• Pneumoni

• Akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS)

• Idiopatisk pulmonal fibrose (IPF)³

Skaden på lungevevet hemmer effektiv oksygentransport, noe som fører til hypoksemi selv om pasienten kan opprettholde adekvat ventilasjon.

Type II respirasjonssvikt (hyperkapnisk)

Her skyldes svikten utilstrekkelig ventilasjon, hvilket medfører både hypoksemi og hyperkapni. Underliggende mekanismer inkluderer:

• Redusert ventilatorisk driv (eks. ved overdose av sentraldempende midler)

• Økt motstand i luftveiene (eks. ved alvorlig KOLS)

• Svikt i respirasjonsmuskulaturen (eks. ved nevromuskulære sykdommer som Guillain-Barré syndrom)⁴

Uten adekvat ventilasjon vil CO₂ hope seg opp, og utviklingen av respiratorisk acidose kan true flere organsystemers funksjon.

Epidemiologi

Respirasjonssvikt er en hyppig årsak til sykelighet og dødelighet, spesielt blant eldre pasienter og personer med eksisterende kroniske sykdommer som kols eller hjertesykdom. Siden respirasjonssvikt representerer et syndrom snarere enn en spesifikk diagnose, er det utfordrende å fastslå nøyaktig prevalens². Likevel er det dokumentert at forekomsten øker med alderen, og at innleggelse på intensivavdelinger grunnet akutt respirasjonssvikt er vanlig. Videre forventes en betydelig vekst i antall tilfeller frem mot 2050, særlig grunnet økende prevalens av kols, som alene anslås å øke med 23 %, med den største økningen blant kvinner og befolkninger i lav- og mellominntektsland⁵. På tross av fremskritt innen behandling, forblir respirasjonssvikt en stor folkehelseutfordring.

Årsaker

Årsakene til respirasjonssvikt kan deles inn i pulmonale og ekstrapulmonale faktorer, hvor svikt i enten ventilasjon, perfusjon eller gassutveksling kan være utgangspunktet:

• Sentralnervøs undertrykking: En redusert nevral drive til å puste kan skyldes hjerneskade (for eksempel etter hjerneslag eller traumatisk hodeskade), rusmiddeloverdoser (spesielt opioider og sedativer), alvorlige infeksjoner som encefalitt, eller nevrodegenerative sykdommer som Parkinsons sykdom og amyotrofisk lateralsklerose (ALS)⁶.

• Perifere nevrologiske lidelser: Sykdommer som Guillain-Barré syndrom og myasthenia gravis kan føre til svakhet i respirasjonsmuskulaturen eller brystveggen, og dermed hemme effektiv ventilasjon.

• Luftveisobstruksjon: Akutte forverringer av kols eller alvorlig astma kan resultere i betydelig obstruksjon, som hindrer normal luftstrøm gjennom de øvre eller nedre luftveier.

• Alveolære abnormaliteter: Skader i alveolene, slik som ved lungeødem eller alvorlig pneumoni, fører ofte til type 1 (hypoksemisk) respirasjonssvikt².

Klinisk presentasjon

Symptomene på respirasjonssvikt varierer avhengig av den bakenforliggende årsaken, og om svikten hovedsakelig gir hypoksemi eller hyperkapni.

Felles symptomer inkluderer:

• Uttalt dyspné (pustebesvær)

• Økt respirasjonsfrekvens (takypné)

• Forvirring, rastløshet og angst

• Cyanose, spesielt sentral cyanose

• Takykardi og tegn på pulmonal hypertensjon

• Bevissthetssvikt eller koma ved alvorlige tilfeller

Kjennetegn ved type 1 respirasjonssvikt (hypoksemisk)⁷:

• Pustevansker (dyspné)

• Irritabilitet og uro

• Konfusjon, eventuelt anfall og somnolens (søvnighet)

• Økt hjertefrekvens (takykardi) og arytmier

• Rask pustefrekvens (takypné)

• Blåfarging av lepper og hud (cyanose)

Kjennetegn ved type 2 respirasjonssvikt (hyperkapnisk)⁷:

• Endringer i atferd, som forvirring eller agitasjon

• Hodepine, spesielt om morgenen

• Dypere bevissthetsforstyrrelser som koma

• Varme ekstremiteter grunnet vasodilatasjon

• Asterixis (flapping tremor)

• Papilleødem som tegn på økt intrakranielt trykk

Symptomer på underliggende sykdom

Respirasjonssvikt ledsages ofte av symptomer fra den primære sykdommen som har utløst svikten. For eksempel:

• Ved pneumoni kan pasienten ha feber, hoste, økt ekspektorat og brystsmerter.

• Ved akutt respiratorisk distress syndrom (ARDS) kan det foreligge en sykehistorie med sepsis, polytraumer, brannskader eller blodoverføringer forut for utvikling av respirasjonssvikt.

Kliniske funn

Funn ved klinisk undersøkelse kan gi viktige indikasjoner på den bakenforliggende årsaken til respirasjonssvikt:

• Hypotensjon kombinert med tegn på dårlig perfusjon kan tyde på alvorlig sepsis eller tilstedeværelse av en lungeemboli.

• Hypertensjon, sammen med dårlig perifer sirkulasjon, peker ofte mot kardiogent lungeødem.

• Hvesing (wheezing) og stridor antyder mulig luftveisobstruksjon, som kan være akutt og livstruende.

• Takykardi og arytmier kan være både en konsekvens av og en årsak til kardiogent lungeødem.

• Hevet jugulært venetrykk (JVP) gir en sterk indikasjon på høyresidig hjertesvikt eller pulmonal hypertensjon.

• Lav respirasjonsfrekvens (<12 pust/min) hos en spontant pustende pasient, sammen med hypoksemi, hyperkarbi og acidose, kan indikere underliggende sentralnervøs svikt.

• Paradoksal respirasjonsbevegelse, der brystkassen trekkes inn under inspirasjon i stedet for å utvide seg, antyder alvorlig muskelsvikt, som for eksempel ved nevromuskulære sykdommer.

Ved mistanke om respirasjonssvikt anbefales alltid en systematisk vurdering i henhold til A-E-prinsippet (Airway, Breathing, Circulation, Disability, Exposure) for å sikre rask identifikasjon av livstruende tilstander.

Utredning

En grundig diagnostisk evaluering er essensiell for å bekrefte respirasjonssvikt, identifisere type svikt (type 1 eller type 2) og avdekke underliggende årsaker:

• Arterielle blodgasser (ABG): Vurderer oksygen- og karbondioksidnivåer i blodet, og gir grunnlaget for klassifisering av respirasjonssvikten.

• Nyre- og leverfunksjonstester: Kan gi indikasjoner på organskade eller systemiske årsaker til respirasjonssvikten.

• Lungefunksjonstester (PFT): Disse måler ventilatoriske parametere som FEV₁ og FVC. En nedsatt FEV₁/FVC-ratio antyder obstruktiv lungesykdom, mens redusert FEV₁ og FVC med normal ratio antyder restriktiv sykdom.

• Elektrokardiografi (EKG): Kan avdekke tegn på høyre ventrikkelbelastning, arytmier eller iskemisk hjertesykdom.

• Røntgen thorax: Viktig for å identifisere brystveggsdeformiteter, pleurale effusjoner eller parenkymale forandringer som pneumoni eller lungeødem.

• Andre supplerende undersøkelser:

  • Blodprøver: Fullstendig blodtelling (CBC) kan vise infeksjon eller anemi.

  • Kulturer: Blod, urin og sputum for å identifisere infeksiøse agens.

  • Blodelektrolytter og thyreoideafunksjonstester: For å avdekke metabolske eller endokrine årsaker.

  • Ekkokardiografi: Vurderer hjertets struktur og funksjon, viktig ved mistanke om kardiogen årsak.

  • Bronkoskopi: Kan være nødvendig ved mistanke om luftveisobstruksjon eller infeksjon som ikke lar seg diagnostisere på annen måte.

Komplikasjoner

Respirasjonssvikt kan føre til en rekke alvorlige komplikasjoner, som ofte involverer flere organsystemer:

• Pulmonale komplikasjoner:

  • Lungeemboli

  • Pulmonal fibrose

  • Komplikasjoner relatert til mekanisk ventilasjon, som barotraume eller ventilatorassosiert pneumoni

• Kardiovaskulære komplikasjoner:

  • Hypotensjon

  • Redusert hjerteutgang

  • Cor pulmonale (høyresidig hjertesvikt sekundært til lungesykdom)

  • Hjertearytmier

  • Perikarditt og akutt hjerteinfarkt

• Gastrointestinale komplikasjoner:

  • Stressinduserte duodenalsår og gastrointestinal blødning

  • Ileus (paralytisk tarmslyng) og distensjon

  • Pneumoperitoneum ved alvorlig barotraume

• Infeksiøse komplikasjoner:

  • Nosokomiale infeksjoner, spesielt pneumoni, urinveisinfeksjoner og sepsis relatert til intravaskulære katetre

• Renale komplikasjoner:

  • Akutt nyresvikt

  • Elektrolyttforstyrrelser og acidose

• Ernæringsrelaterte komplikasjoner:

  • Underernæring som følge av økt katabolisme og redusert næringsinntak

  • Komplikasjoner relatert til enteral eller parenteral ernæring, inkludert abdominal distensjon og diaré ved bruk av ventrikkelsonde (nasogastrisk tube).

Behandling

Håndteringen av respirasjonssvikt krever en kombinasjon av støttende tiltak og målrettet behandling av den underliggende årsaken. En effektiv og strukturert tilnærming fokuserer på å opprettholde frie luftveier, sikre tilstrekkelig ventilasjon og korrigere blodgassforstyrrelser.

1. Korrigering av hypoksemi

Det primære målet er å sikre tilstrekkelig vevsoksygenering, definert som en PaO₂ på minimum 60 mmHg eller en arteriell oksygenmetning (SaO₂) på omtrent 90 %. Ved administrering av oksygen må man imidlertid være oppmerksom på faren for oksygentoksisitet og CO₂-narkose, spesielt hos pasienter med kronisk hyperkapni. Det er derfor essensielt å bruke lavest mulig inspirert oksygenkonsentrasjon som er tilstrekkelig for å opprettholde målsatte oksygennivåer.

Oksygen kan leveres på ulike måter, tilpasset klinisk alvorlighetsgrad:

• Nesekateter (nasal cannula) ved milde tilfeller.

• Enkle ansiktsmasker ved behov for høyere oksygenkonsentrasjoner.

• Reservoirmaske (non-rebreather mask) i akutte situasjoner med uttalt hypoksemi.

• High-flow nasal cannula (HFNC) kan benyttes ved moderat til alvorlig hypoksemi for å sikre høyere oksygenstrømning og positivt luftveistrykk.

I tilfeller hvor hypoksemien er refraktær til konvensjonelle metoder, kan extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) være nødvendig for å sikre oksygenering.

2. Korrigering av hyperkapni og respiratorisk acidose

Hyperkapni håndteres enten ved behandling av den utløsende årsaken eller gjennom ventilatorstøtte. Målet er å reversere respiratorisk acidose og forbedre alveolær ventilasjon.

3. Ventilatorstøtte

Målene med ventilatorstøtte ved respirasjonssvikt er:

• Å korrigere hypoksemi.

• Å korrigere akutt respiratorisk acidose.

• Å redusere belastningen på respirasjonsmusklene, slik at de kan hvile og restituere.

Ikke-invasiv ventilasjonsstøtte (NIV):

• NIV, som CPAP eller BiPAP, leverer positivt luftveistrykk via en tett ansiktsmaske uten behov for intubasjon.

• Brukes primært hos pasienter med mild til moderat respirasjonssvikt som fortsatt er våkne, bevisste og har intakte beskyttelsesreflekser.

• Evidens viser at NIV reduserer komplikasjoner, liggetid på intensivavdeling og mortalitet, spesielt ved akutte forverringer av KOLS. Suksessraten er høyest når NIV startes tidlig og årsaken til svikten er egnet for denne typen støtte.

Invasiv ventilasjonsstøtte:

• Endotrakeal intubasjon og mekanisk ventilasjon blir nødvendig dersom pasienten har vedvarende hypoksemi til tross for maksimal oksygenbehandling, uttalt hyperkapni eller nedsatt bevissthetsnivå.

• Intubasjon medfører økt risiko for komplikasjoner som aspirasjon, tannskader, barotraume og trakealtraume, og bør derfor veies nøye mot potensielle fordeler.

Permissiv hyperkapni:

• En ventilasjonsstrategi hvor en bevisst aksept av høyere PaCO₂ tillates for å unngå ventilatorindusert lungeskade (barotraume) hos pasienter med akutt lungesvikt (ALI) eller alvorlig KOLS.

• Hensikten er å redusere overdistensjon av alveolene ved å bruke lavere tidevolumer, noe som kan bedre overlevelsen, spesielt hos immunsupprimerte pasienter med alvorlig ARDS.

Differensialdiagnoser

Ved mistanke om respirasjonssvikt må følgende tilstander vurderes og utelukkes:

• Akutt lungesviktsyndrom (ARDS)

• Angina pectoris

• Aspirasjonspneumonitt

• Astma

• Atelektase

• Kardiogent sjokk

• Obstruktiv søvnapné

• Hjerteinfarkt

• Lungeemboli

Prognose

Prognosen ved respirasjonssvikt varierer betydelig basert på den underliggende årsaken, pasientens alder, komorbiditeter og behandlingens effektivitet:

• Akutt respiratorisk distressyndrom (ARDS) har en rapportert mortalitet på omtrent 40–45 %. Selv med overlevelse viser om lag to tredjedeler av pasientene nedsatt lungefunksjon ett år etter sykdommen.

• KOLS-assosiert akutt respiratorisk svikt har vist forbedrede overlevelsesrater de siste tiårene, hvor mortaliteten har falt fra 26 % til omkring 10 %.

• Hyperkapnisk respiratorisk svikt bærer en dårligere prognose, spesielt ved samtidig dårlig ernæringsstatus og tilstedeværelse av flere komorbiditeter.

• Yngre pasienter (<60 år) har gjennomgående bedre overlevelse enn eldre ved akutt respirasjonssvikt, spesielt ved ARDS.

Framskritt innen mekanisk ventilasjon, bedre intensivbehandling og mer skånsom ventilasjonsstrategi har ført til forbedrede overlevelsesrater, men respirasjonssvikt forblir en alvorlig medisinsk tilstand med høy risiko for langtidsmorbiditet.

Fysioterapeutisk behandling

Fysioterapi ved respirasjonssvikt har som mål å optimalisere funksjonen i både pumpe- og ventilasjonssystemene, fremme lungehelse og forbedre pasientens livskvalitet.

Hos pasienter på mekanisk ventilasjon har tidlig igangsatt fysioterapi vist seg å redusere ICU-relaterte komplikasjoner som fysisk deconditioning, forlenget avhengighet av respirator og sekundære respiratoriske tilstander. Riktig og tidsriktig fysioterapi kan forbedre gassutvekslingen, reversere patologisk progresjon og i noen tilfeller bidra til å unngå behov for mekanisk ventilasjon.

De viktigste indikasjonene for fysioterapi inkluderer håndtering av overflødige pulmonale sekreter og forebygging eller behandling av atelektase.

Fysioterapeutiske intervensjoner omfatter:

1. Leiring og posisjonering

Målrettet bruk av kroppsstillinger benyttes for å:

• Forbedre ventilasjons/perfusjons (V/Q)-forholdet.

• Fremme mukociliær klarering.

• Øke lungevolumer og redusere pustearbeidet.

Effektive posisjoner inkluderer:

• Mageleie (prone position): Anbefales ved alvorlig akutt respirasjonssvikt (som ARDS). Mageleie kan forbedre V/Q-forholdet, redistribuere ødem og øke funksjonell residualkapasitet (FRC). Studier har vist forbedret oksygenering hos 52–92 % av pasienter med alvorlig hypoksemi²²,²³.

• Sideleie: Ved ensidig lungesykdom plasseres den affiserte lungen øverst for å bedre ventilasjonen.

• Semi-rekumbent stilling (45° hodehevning): Brukes for å redusere risikoen for gastroøsofageal refluks og aspirasjon.

• Oppreist stilling: For pasienter i weaning-fase fra respirator, da det bedrer lungevolumer og reduserer pustearbeid.

2. Postural drenasje og perkussjon

• Ved å utnytte tyngdekraften fremmes sekretsmobilisering fra perifere lungeavsnitt til sentrale luftveier, hvor de lettere kan fjernes.

• Kombinert med manuelle teknikker som perkussjon (banking) og vibrasjon for å løsne sekret.

3. Trakeal suging

• Når pasienten ikke selv klarer å fjerne sekret, anvendes suging for å sikre frie luftveier.

• Kliniske indikatorer for behov for suging inkluderer et «sagtannmønster» på ventilatorens flow-volum-kurve og hørbare sekretlyder over trakea²⁴.

4. Manuell hyperinflasjon

• Brukes for å re-inflere atelektatiske lungeområder og forbedre lungecompliance.

• Øker mobilisering av sekret når kombinert med andre teknikker.

5. Aktiv syklus av pusteteknikker (ACBT)

• En strukturert sekvens av kontrollert pusting, dype åndedrag, og huffing for å mobilisere sekret på en skånsom måte.

• Effektivt både hos spontane pustere og hos respiratorpasienter med redusert sekrettømming.

6. Respiratoriske manuelle teknikker

• Shaking og vibrasjon brukes i ekspirasjonsfasen for å løsne og flytte sekret mot de sentrale luftveiene.

7. Tidlig mobilisering og lemmemobilisering

• Passive, aktiv-assisterte og aktive øvelser igangsettes så tidlig som mulig.

• Forbedrer oksygentransport, reduserer immobiletterte komplikasjoner og fremmer funksjonell gjenoppretting²².

8. Inspiratorisk muskeltrening (IMT)

• Trening av respirasjonsmuskulaturen ved bruk av motstand gir økt inspiratorisk muskelstyrke.

• Dette har vist seg å lette avvenning fra respirator, forbedre fysisk prestasjonsevne og øke helkroppsutholdenhet, spesielt hos pasienter med avansert lungesykdom²⁶,²⁷.

9. Utdanning og opplæring

• Pasienter, pårørende og helsepersonell bør få informasjon om pusteteknikker, energisparende tiltak, korrekt bruk av hjelpemidler, og betydningen av fysisk aktivitet under og etter innleggelsen.

• Fokus på avkrefting av myter om at fysisk aktivitet nødvendigvis forverrer respirasjonstilstandene er essensielt, da mange pasienter er redde for å anstrenge seg.

Konklusjon

Fysioterapi ved respirasjonssvikt spiller en sentral rolle i å forbedre gassutveksling, mobilisere sekret, redusere pustearbeid og fremme funksjonell bedring. Ved systematisk anvendelse av posisjonering, pusteteknikker, tidlig mobilisering og inspiratorisk muskeltrening kan fysioterapeuter bidra til å redusere ICU-relaterte komplikasjoner, forkorte liggetid, forbedre livskvalitet og i mange tilfeller akselerere avvenning fra mekanisk ventilasjon.

Kilder:

1. Dictionary VQ :https://encyclopedia.thefreedictionary.com/Ventilation%2fperfusion+ratio

2. Shebl E, Burns B. Respiratory failure..:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK526127/?report=printable

3. Arthurs GJ, Sudhakar M. Carbon dioxide transport. Continuing Education in Anaesthesia, Critical Care & Pain. 2005 Dec 1;5(6):207-10.

4. Health engine Respiratory Failure :https://healthengine.com.au/info/respiratory-failure-types-i-and-ii

5. Boers E, Barrett M, Su JG, Benjafield AV, Sinha S, Kaye L, Zar HJ, Vuong V, Tellez D, Gondalia R, Rice MB. Global burden of chronic obstructive pulmonary disease through 2050. JAMA Network Open. 2023 Dec 1;6(12):e2346598-.

6. Mirabile VS, Shebl E, Sankari A, Burns B. Respiratory Failure in Adults. Treasure Island: StatPearls. 2023.

7. Shebl, Eman, and Bracken Burns. "Respiratory Failure." (2018).

8. Agarwal R, Gupta R, Aggarwal AN, Gupta D. Noninvasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure due to COPD vs other causes: effectiveness and predictors of failure in a respiratory ICU in North India. Int J Chron Obstrut Pulmon Dis. 2008;3(4):737-43.

9. Mackenzie I, editor. Core Topics in Mechanical Ventilation. Cambridge: Cambridge University Press, 2008. p153.

10. Fuchs H, Rossmann N, Schmid MB, Hoenig M, Thome U, Mayer B, et al. Permissive hypercapnia for severe acute respiratory distress syndrome in immunocompromised children: A single center experience. PLoS One. 2017;12(6):e0179974.

11. Dean E. Oxygen transport: a physiologically-based conceptual framework for the practice of cardiopulmonary Physiotherapy. Physiotherapy. 1994; 80(6): 347-354

12. Jolliet P, Bulpa P, Chevrolet JC. Effects of the prone position on gas exchange and hemodynamics in severe acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med. 1998; 26(12):1977-1985

13. Mure M, Martling CR, Lindahl SG. Dramatic effect on oxygenation in patients with severe acute lung insufficiency treated in prone position.Crit Care Med. 1997; 25(9):1539-1544

14. Guglielminotti J, Alzieu M, Maury E, Guidet B, Offenstadt G. Bedside detection of retained tracheobronchial secretions in patients receiving mechanical ventilation: is it time for tracheal suctioning?Chest. 2000;118(4):1095-9.

15. Clarke RCN, Kelly BE. Ventilatory characteristics in mechanically ventilated patients during manual hyperinflation for chest physiotherapy. Anaesthesia. 1999; 54: 936-940

16. Inal-Ince D, Savci S, Topeli A, Arikan H. Active cycle of breathing techniques in non-invasive ventilation for acute hypercapnic respiratory failure. Aust J Physiother. 2004;50(2):67-73.

17. Illi SK, Held U,Frank I, Spengler CM. Effect of respiratory muscle training on exercise performance in healthy individuals: a systematic review and meta-analysis. Sport Med. 2012;42(8):707-24.

18. Hoffman M, Augusto VM, Eduardo DS, Silveira BM, Lemos MD, Parreira VF. Inspiratory muscle training reduces dyspnea during activities of daily living and improves inspiratory muscle function and quality of life in patients with advanced lung disease. Physiotherapy theory and practice. 2019 Aug 21:1-1.

19. Hodgson CL, Bailey M, Bellomo R, Berney S, Buhr H, Denehy L, et al. A binational multicenter pilot feasibility randomized controlled trial of early goal-directed mobilization in the ICU. Crit Care Med. 2016; 44(6):1145-1152

20. Schaller SJ, Anstey M, Blobner M, Edrich T, Grabitz SD, Gradwohl-Matis I, et al. Early, goal-directed mobilisation in the surgical intensive care unit: a randomised controlled trial. Lancet. 2016;388(10052):1377-1388

21. Kayambu G, Boots R, Paratz J. Early physical rehabilitation in intensive care patients with sepsis syndromes: a pilot randomised controlled trial. Intensive Care Med. 2015; 41(15):865-874

22. Phua J, Badia JR, Adhikari NK. Has mortality from acute respiratory distress syndrome decreased over time? A systematic review. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 179(3): 220-227.

23. Acute Respiratory Distress Syndrome Network, Brower RG, Matthay MA, Morris A, Schoenfeld D, Thompson BT, et al. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and acute respiratory distress syndrome. N Engl J Med. 2000; 342(18):1301-8.

24. Noveanu M, Breidthardt T, Reichlin H, Gayat E, Potocki M, Pragger H, et al. Effect of oral beta-blocker on short term and long term mortality in patients with acute respiratory failure: results from the BASEL-II-ICU study. Crit Care. 2010; 14(6): R198.doi: 10.1186/cc9317.