Feltys syndrom

Feltys syndrom (FS) er en sjelden, men alvorlig komplikasjon ved revmatoid artritt (RA). Tilstanden ble først beskrevet av Dr. Augustus Felty i 1924 og kjennetegnes klassisk av en triade bestående av seropositiv RA med uttalt leddaffeksjon, nøytropeni (lavt antall nøytrofile granulocytter) og splenomegali (forstørret milt)¹,²,³. Likevel er det viktig å understreke at denne triaden ikke nødvendigvis er til stede hos alle pasienter. Enkelte kan mangle splenomegali eller alvorlig leddsykdom, og noen kan til og med være asymptomatiske. Nøytropeni er det mest karakteristiske og diagnostisk avgjørende funnet ved Feltys syndrom, og utgjør en sentral klinisk markør for tilstanden.

Feltys syndrom regnes som en systemisk sykdom med potensielt livstruende komplikasjoner, særlig på grunn av økt infeksjonsfare hos immunsupprimerte pasienter med RA¹,².

Forekomst

Forekomsten av Feltys syndrom er estimert til om lag 10 tilfeller per 100 000 personer³. Tilstanden opptrer hos omtrent 1–3 % av personer med RA³,⁴, noe som gjør den til en sjelden revmatologisk diagnose.

FS forekommer tre ganger hyppigere hos kvinner enn menn, selv om tidlig debut er vanligere hos menn. Tilstanden rammer oftest kaukasiske individer, og gjennomsnittsalderen ved debut er mellom 50 og 70 år³,⁴.

Klinisk presentasjon

Selv om den klassiske triaden med RA, nøytropeni og splenomegali ofte brukes som diagnostisk utgangspunkt, varierer det kliniske bildet betydelig³,⁴. Følgende symptomer og tegn kan forekomme:

• Smertefulle, stive og hovne ledd, spesielt i hender, føtter og armer

• Feber og vekttap

• Uttalt tretthet og energiløshet

• Brunlig misfarging av huden, særlig på leggene

• Sår og hudulcera, ofte på underekstremitetene

• Forstørret lever (hepatomegali)

• Hematologiske forstyrrelser som anemi og trombocytopeni

• Vaskulitt

Det er viktig å være oppmerksom på at splenomegali ikke alltid er til stede ved FS, og når den er det, kan det også indikere tilstedeværelse av andre sykdommer.

Assosierte komorbiditeter

På grunn av nøytropeni er pasienter med Feltys syndrom særlig utsatt for infeksjoner, spesielt i hud og luftveier³. I tillegg til infeksjoner, finnes det økt risiko for utvikling av visse kreftformer, spesielt Non-Hodgkins lymfom.

Andre assosierte komorbiditeter inkluderer:

• Hepatomegali og lymfadenopati

• Episcleritt og sicca-syndrom

• Nekrose av øyelokk og pleuritt

• Perifer nevropati

• Portal hypertensjon og leversykdom, inkludert portal fibrose og cirrhose

• Anemi, både som følge av benmargsundertrykkelse og kronisk sykdom

Når splenomegali er til stede, må differensialdiagnoser vurderes, da dette også kan være uttrykk for andre tilstander som:

• Levercirrhose

• Brucellose

• Visceral leishmaniasis

• Bakteriell endokarditt

• Histoplasmose

• Amyloidose

• Abdominalsmerter relatert til organforstørrelse³

Medikamentell behandling av Feltys syndrom

Behandlingen av Feltys syndrom (FS) involverer primært bruk av immunsuppressive legemidler og hematopoietiske vekstfaktorer, med mål om å redusere sykdomsrelatert dødelighet og komplikasjoner. I tillegg benyttes glukokortikoider, antineoplastiske midler og monoklonale antistoffer i spesifikke tilfeller, særlig ved terapisvikt eller alvorlig neutropeni.

Oversikt over medikamentklasser og virkningsmekanismer

1. Immunsuppressive midlerDisse legemidlene reduserer immunaktiviteten og demper betennelse ved å hemme T- og B-cellefunksjon.

• Metotreksat (Rheumatrex, Trexall): Et antineoplastisk legemiddel brukt i lav dose som immunsuppressiv behandling. Meget effektiv mot leddleddet av FS. Effekten kommer gradvis etter noen ukers bruk.

• Cyklosfosfamid: En alkylerende cellegift med immunsuppressiv effekt. Hemmer celledeling hos både normale og maligne celler, men øker infeksjonsrisiko ved å redusere antall T- og B-celler.

2. Hematopoietiske vekstfaktorer (G-CSF og GM-CSF)Disse stimulerer produksjon og modning av nøytrofile granulocytter og benyttes ved alvorlig nøytropeni, særlig ved infeksjon.

• Filgrastim (Neupogen): Brukes ved infeksjoner som ikke responderer på antibiotika. Stimulerer nøytrofilproduksjon.

• Sargramostim (Leukine): Øker granulocyttallet hos 48–91 % av FS-pasienter ved å stimulere tidlige myeloide og makrofagforløpere.

3. Monoklonale antistoffer / B-celle-rettet behandlingDisse genetisk konstruerte antistoffene angriper spesifikke cellemarkører og brukes i tilfeller med refraktær sykdom.

• Rituksimab (Rituxan): Et chimært IgG1-kappa antistoff rettet mot CD20-antigen på normale og maligne B-celler. Effekt varierer mellom pasienter.

Evidens og klinisk erfaring med legemiddelbruk

Metotreksat (lav dose)³

• Anbefales som førstevalg ved behandling av FS.

• Hemmer interleukin-1 og øker adenosinopphopning, noe som virker antiinflammatorisk.

• Krever regelmessig oppfølging grunnet potensiell toksisitet.

Kortikosteroider³

• Gir ofte rask bedring, spesielt ved systemiske symptomer og alvorlig neutropeni.

• Egnet som kortvarig sekundærbehandling, men langvarig bruk er utfordrende pga. høy infeksjonsrisiko.

Hydroksyklorokin³

• Kan øke nøytrofilantallet i løpet av få dager.

• Nyttig ved intoleranse eller toksisitet relatert til metotreksat.

• Rapportert effekt hos pasienter med alvorlig nøytropeni og samtidig metotreksatindusert bivirkning.

Rituksimab³

• Variabel effekt: Én kasuistikk viste vedvarende remisjon, mens to andre mannlige pasienter ikke hadde effekt etter seks måneder.

• I et tilfelle med kvinne (46 år) og langvarig RA, resulterte 12-måneders behandling i positiv granulocyttrespons.

G-CSF (Granulocyttkolonistimulerende faktor)³

• Vist seg å være effektiv ved alvorlig nøytropeni, støttet av flere kasuistikker.

• Risiko for bivirkninger som influensalignende symptomer, eksantem, trombocytopeni, hyperurikemi og økt alkalisk fosfatase.

• I ett tilfelle ble nøytrofiltallet signifikant økt innen 24 timer etter administrering.

Diagnostiske tester, laboratorieprøver og systemisk involvering ved Feltys syndrom

Diagnosen Feltys syndrom (FS) stilles primært gjennom en kombinasjon av grundig anamnese, klinisk undersøkelse og laboratorieverdier. Selv om den klassiske triaden – revmatoid artritt (RA), nøytropeni og splenomegali – ofte er assosiert med tilstanden, er det kun nøytropeni som er påkrevd for å stille diagnosen⁴.

Klinisk undersøkelse

Ved klinisk undersøkelse vurderes følgende strukturer og symptomer:

• Palpasjon av milten: Utføres med pasienten liggende i ryggleie, der terapeuten står på høyre side og palperer under venstre kostalbue ved inspirasjon. Dette kan avdekke splenomegali⁸.

• Leddvurdering: Tegn på RA, som hovne, smertefulle og deformerte ledd i hender, føtter og albuer, bør dokumenteres.

• Palpasjon av lever og lymfeknuter: For vurdering av hepatomegali og lymfadenopati.

Laboratorieverdier og blodprøver³

Følgende funn er karakteristiske for Feltys syndrom:

• Nøytropeni: Absolutt antall nøytrofile granulocytter < 1500/mm³ (essensielt for diagnose).

• Leukopeni: Totalt lavt hvite blodceller.

• Forhøyet senkningsreaksjon (ESR) og immunoglobulinnivåer.

• Revmatoid faktor (RF): Vanligvis positiv hos pasienter med FS.

• Antistoffer mot cyklisk citrullinert peptid (ACPA / anti-CCP): Høye titere forventes grunnet sterk assosiasjon med ekstraartikulære manifestasjoner.

• Atypisk ANCA (antineutrofile cytoplasmatiske antistoffer): Positiv i opptil 77 % av pasienter.

• Antinukleære antistoffer (ANA), anti-perinukleære og anti-keratin antistoffer: Kan forekomme, men er verken sensitive eller spesifikke for FS.

• Antihistonantistoffer: Påvises i 83 % av tilfellene og er nesten alltid diagnostisk for FS hos pasienter med kjent RA.

Bildediagnostikk og tilleggsundersøkelser³

• Ultralyd, CT og nukleærmedisinske undersøkelser: Benyttes for å bekrefte splenomegali.

• Benmargsaspirat og -biopsi: Nyttig ved mistanke om annen hematologisk sykdom. Benyttes også for å vurdere hematopoese og utelukke maligniteter.

Etiologi og genetisk disposisjon

Den eksakte årsaken til Feltys syndrom er fortsatt ukjent, men kombinasjonen av genetiske faktorer og langvarig bruk av immunsuppressive legemidler ved seropositiv RA spiller en sentral rolle³,⁴.

• HLA-DR4: Påvist hos omtrent 86 % av personer med FS.

• HLA-DRB1*04 alleler: Tilstedeværelse av to slike alleler øker risiko for ekstraartikulære manifestasjoner og utvikling av FS.

• Bruken av immunhemmende legemidler svekker kroppens forsvar og gir høyere risiko for infeksjoner og systemiske komplikasjoner.

Personer med RA og ekstraartikulære manifestasjoner har generelt dårligere prognose og høyere mortalitet.

Systemisk affeksjon ved Feltys syndrom

Feltys syndrom er en multisystemisk sykdom og kan involvere flere organsystemer³,⁹:

• Immunsystem: Økt infeksjonsrisiko (særlig hud og lunger), lymfadenopati, økt kreftrisiko.

• Hud: Brunlig misfarging, sår og noduli.

• Hematologisk: Nøytropeni, anemi, trombocytopeni, vaskulitt.

• Muskelskjelett: Klassiske RA-symptomer med stive, smertefulle og hovne ledd.

• Lever: Hepatomegali, portal hypertensjon, fibrose, cirrhose.

• Milt: Splenomegali, med risiko for hypersplenisme og hypersensitivt immunrespons.

• Øyne: Episcleritt, tørre øyne (sicca-syndrom), øyelokknekrose.

• Nervesystem: Perifer nevropati.

• Lunger: Pleuritt og nedsatt lungefunksjon.

Differensialdiagnoser ved Feltys syndrom

Diagnostisering av Feltys syndrom (FS) kan være utfordrende, ettersom tilstanden deler flere kliniske trekk med en rekke andre systemiske og hematologiske sykdommer. Følgende tilstander er spesielt viktige å vurdere ved differensialdiagnostikk:

Revmatoid artritt (RA)

RA er den underliggende sykdommen i FS og har mange overlappende symptomer som leddhevelse, stivhet og smerter. Likevel er nøytropeni et kjennetegn som er spesifikt for FS og forekommer sjelden ved RA alene. RA-pasienter med nøytropeni og/eller splenomegali bør derfor vurderes nøye for mulig Feltys syndrom.

Amyloidose

En systemisk lidelse som kan ramme nyrer, hjerte, lever og hud. Likt FS kan amyloidose føre til leddplager og nøytropeni. Derimot er miltforstørrelse og RA-typiske leddmanifestasjoner mindre vanlig ved amyloidose, som i stedet domineres av nyresvikt og kardiomyopati.

T-celle storgranulær lymfocyttleukemi (TLGL)

Omtrent 25–30 % av pasientene med TLGL har også RA. Selv om nøytropeni forekommer i begge tilstander, er leddmanifestasjonene i TLGL vanligvis mildere. RF og ekstraartikulære symptomer som hudulcera og pigmentforandringer er mindre utbredt i TLGL enn i FS.

Systemisk lupus erythematosus (SLE)

En multiorgansykdom som, i likhet med FS, gir leddplager, fatigue, anemi og nevropati. SLE har imidlertid et karakteristisk sommerfuglutslett og rammer ofte nyrer og CNS. Leddplagene ved SLE er vanligvis ikke-erosive, til forskjell fra erosiv artritt ved RA og FS.

Levercirrhose

Kan gi hepatomegali, portal hypertensjon, fatigue og vekttap – symptomer som også ses ved FS. Imidlertid har cirrhose ikke tilknytning til nøytropeni eller revmatoid artritt, noe som hjelper i differensieringen.

Myeloproliferative sykdommer

Disse tilstandene fører til ukontrollert produksjon av blodceller og kan gi symptomer som splenomegali, feber, leddsmerter og anemi. FS bør vurderes når disse funnene foreligger hos en pasient med kjent RA og nøytropeni.

Non-Hodgkins lymfom (NHL)

NHL og FS har overlappende symptomer som splenomegali, hepatomegali, fatigue og infeksjonstendens. Imidlertid vil NHL ofte vise seg med lymfeknutesvulst og malignitetsmarkører, og ikke typisk RA-assosierte symptomer.

Sarkoidose

En granulomatøs sykdom som ofte rammer lunger og intratorakale lymfeknuter. Feber, artralgi og hudmanifestasjoner forekommer, men det pulmonale bildet er distinkt og hjelper til med å skille den fra FS.

Sjögrens syndrom

En systemisk autoimmun sykdom som kan gi artralgi, nevropati, anemi og vasculitt. Kan oppstå sekundært til RA og dermed overlappe med FS. Sekresjonsdysfunksjon (tørre øyne og munn) og positiv anti-SSA/SSB-test skiller oftest tilstandene.

Tuberkulose (TB)En infeksjonssykdom som kan etterligne FS med symptomer som feber, vekttap og artritt. TB-leddartritt rammer vanligvis ett ledd (oftest hofte eller kne), i motsetning til symmetrisk polyartritt i FS. TB kan utelukkes med bakteriekultur og bildediagnostikk.

Medisinsk behandling ved Feltys syndrom

Det finnes per i dag begrenset forskningsbasert evidens for optimal behandling av FS, men flere medikamentelle tilnærminger har vist effekt i klinisk praksis³,⁴,⁷:

1. Immunsuppressive legemidler

• Metotreksat (MTX): Førstevalg ved initial behandling. Lavdose MTX virker immundempende ved å hemme interleukin-1 og øke adenosinkonsentrasjonen. Effekt ses etter flere uker.

• Cyklosfosfamid: Brukes ved alvorlig refraktær sykdom, men øker infeksjonsrisiko grunnet T- og B-cellehemming.

2. Hematopoietiske vekstfaktorer

• Filgrastim (Neupogen): Øker antall nøytrofile ved alvorlig nøytropeni og infeksjon.

• Sargramostim (Leukine): Stimulerer granulocyttdannelse og modning; økt granulocyttantall rapportert hos opptil 91 % av pasienter med FS.

3. Glukokortikoider

• Kan brukes i korte perioder for å oppnå rask symptomlindring. Langtidsbruk bør unngås grunnet høy infeksjonsrisiko.

4. Monoklonale antistoffer

• Rituksimab: Angriper CD20-antigen på B-celler. Effekt varierer mellom pasienter; enkelte rapporterer remisjon, mens andre ikke responderer.

5. Splenektomi

• Aktuelt ved alvorlig og behandlingsresistent nøytropeni (<1500/mm³) med residiverende infeksjoner. 75 % av pasienter har positiv respons, men nøytropeni kan komme tilbake hos ca. 25 %. Langtidseffekten er derfor usikker³.

Fysioterapeutisk behandling ved Feltys syndrom

Fysioterapi ved Feltys syndrom (FS) retter seg primært mot å lindre symptomer forbundet med revmatoid artritt (RA), som ofte utgjør den mest funksjonsbegrensende komponenten. Behandlingen er ikke spesifikk for selve FS-diagnosen, men tar sikte på å kontrollere smerte, utmattelse og nedsatt funksjonsevne hos pasienter med alvorlig leddaffeksjon. Siden FS innebærer en systemisk immunologisk svekkelse, må alle tiltak tilpasses individuelt for å ivareta pasientens kapasitet og redusere risiko for overbelastning og infeksjon.

Prinsipper for behandling

Fysioterapeuten spiller en sentral rolle i håndtering av fatigue, aktivitetsbalanse og funksjonsforbedring. RA-behandling i sammenheng med FS bør utføres på lik linje med behandling av isolert RA, men med særlig hensyn til redusert immunforsvar og eventuelt lavt energinivå. Dette inkluderer en kombinasjon av aktive øvelser, pasientopplæring og symptomlindrende tiltak, alt strukturert i et pasientsentrert rammeverk.

Målsettinger for fysioterapi

Behandlingsmål bør tilpasses individuelt, men inkluderer ofte følgende:

• Redusere smerte og inflammasjon

• Øke leddutslag, muskelstyrke og generell utholdenhet

• Forbedre fysisk funksjon og evne til å utføre daglige aktiviteter

• Fremme selvstendig håndtering av utmattelse og aktivitetsbalanse

• Beskytte leddene og forebygge deformiteter

• Øke livskvalitet og deltakelse i hverdagsliv

Konkrete tiltak og metoder

Tiltakene bør være varierte og tilpasses sykdomsaktivitet, symptombelastning og pasientens individuelle mål:

• Aerob trening: Land- eller vannbaserte aktiviteter som gange, sykling, svømming eller aerobic. Intensiteten bør være moderat til hard (60–85 % av makspuls), med varighet 30–60 minutter, tre ganger per uke. Øvelsesintensitet må justeres kontinuerlig ut fra pasientens smerte og tretthetstilstand¹.

• Styrketrening: Utføres 2–3 ganger per uke med 50–80 % av maksimal frivillig kontraksjon. Både statiske og dynamiske øvelser kan benyttes, for eksempel med strikk, frivekter eller apparat. Fokus bør være på større muskelgrupper og korrekt løfteteknikk for å beskytte leddene¹.

• Tøyninger og bevegelighetstrening: Regelmessig tøyning av omkringliggende muskulatur bidrar til å opprettholde bevegelighet og redusere spenninger. Lett dynamisk tøyning bør prioriteres fremfor langvarig statisk strekk ved høy sykdomsaktivitet.

• Funksjonstrening og ADL: Trening på hverdagsaktiviteter (forflytning, personlig hygiene, løfting, bæring, osv.) med mål om økt selvstendighet og trygghet.

• Smerte- og utmattelsesreduserende tiltak: Lokal varme, is, massasje, transkutan elektrisk nervestimulering (TENS), ultralyd og avspenningsteknikker kan være nyttige komplementære tiltak.

• Leddvernstrategier og ergonomi: Opplæring i bruk av store ledd i stedet for små, unngåelse av overbelastning og vektbæring, samt tilpasning av arbeidsstillinger og hjelpemidler.

• Livsstilsråd og pasientopplæring: Fokus på restitusjon, søvnhygiene, stressmestring, og bruk av dagbøker for energibalanse. Pasienten bør delta aktivt i planlegging og evaluering av egen innsats og progresjon.

Samhandling og tverrfaglighet

Ettersom FS innebærer systemisk sykdom med risiko for alvorlige komplikasjoner, er det essensielt at fysioterapeuten samarbeider tett med revmatolog og annet helsepersonell. Pasienter med ustabil nøytropeni må overvåkes nøye ved tegn på infeksjon, og tiltak må tilpasses i perioder med sykdomsforverring eller legemiddelbivirkninger.

Kilder:

1. Ruo-Zhi X, Mu-Jun X, Zi-Jie L, Rui-Fang F, Dong-Jun L. Diagnosis of Felty’s syndrome, distinguished from hematological neoplasm: A case report. Oncology Letters. 2014; 7(3): 713-716.

2. Starkebaum GA editor. Felty syndrome: MedlinePlus Medical Encyclopedia. https://medlineplus.gov/ency/article/000445.htm

3. Owlia MB, Newmann K, Akhtari M. Felty’s Syndrome, Insights and Updates. The Open Rheumatology Journal. 2014; 8(1): 129-136.

4. Felty Syndrome- NORD (National Organization for Rare Disorders) : http://rarediseases.org/rare-diseases/felty-syndrome/

5. ePainAssist T. Seronegative Rheumatoid Arthritis|Symptoms|Treatment|Diagnosis. : http://www.epainassist.com/arthritis/seronegative-rheumatoid-arthritis

6. spleen S. Enlarged spleen. Dreamstime. 2016 http://www.dreamstime.com/stock-photo-enlarged-spleen-medical-illustration-symptoms-image50334478

7. Felty Syndrome: Background, Pathophysiology, Etiology. Edmedicine.medscape.com. 2016 http://emedicine.medscape.com/article/329734

8. Shrestha S. Splenomegaly: Basics and Clinical Approach | MEDCHROME.: http://medchrome.com/major/medicine/splenomegaly/

9. Goodman C, Snyder T. Differential diagnosis in physical therapy. Philadelphia: Saunders; 2000.

10. Feldthusen C, Dean E, Forsblad-d’Elia H, Mannerkorpi K. Effects of Person-Centered Physical Therapy on Fatigue-Related Variables in Persons With Rheumatoid Arthritis: A Randomized Controlled Trial. Archives of Physical Medicine and Rehabilitation. 2016;97(1):26-36.