Mastcelle aktiverings sykdom

Mast cell activation syndrome (MCAS) er en lite kjent, men betydelig tilstand som rammer immunsystemet. Syndromet tilhører gruppen mastcellesykdommer, og kjennetegnes av overreaksjon i kroppens mastceller – celler som normalt aktiveres for å beskytte oss mot potensielt skadelige stimuli. Ved MCAS reagerer mastcellene feilaktig, ofte uten kjent utløsende årsak, og med symptomer som varierer kraftig både mellom og innen individer. Tilstanden forveksles ofte med andre sykdommer, noe som gjør at den kan forbli udiagnostisert i mange år¹.

Immunrespons ute av kontroll

Normalt aktiveres mastceller som respons på for eksempel allergener, varme, trykk eller infeksjon. Dette kan skje via en IgE-mediert eller ikke-IgE-mediert mekanisme¹. Mastcellene frigjør deretter ulike betennelsesfremmende stoffer som histamin og prostaglandiner, for å igangsette en lokal immunreaksjon². Hos personer med MCAS skjer denne aktiveringen i overdreven eller upassende grad – og uten at det finnes noen annen forklaring på reaksjonen².

Tre typer mastcelleaktivering

Det skilles mellom tre hovedformer for MCAS³:

Monoklonal (primær):

– Skyldes en genetisk forstyrrelse, ofte mutasjoner i KIT-genet eller feiluttrykk av CD25/CD2

– Assosiert med økt mastcelleproduksjon, og sees også ved systemisk mastocytose

Sekundær (ikke-klonal):

– Normal mengde mastceller, men overaktivering som følge av allergiske reaksjoner

– Kan være IgE- eller ikke-IgE-mediert

Idiopatisk:

– Ingen kjent årsak kan påvises

– Trolig den vanligste formen

– Pasienter kan ha trekk fra flere av disse typene samtidig¹

Tilstanden kan i alvorlige tilfeller føre til systemiske reaksjoner og anafylaksi.

Klinisk relevant anatomi

Mastceller er granulerte immunceller som dannes i beinmargen og finnes i de fleste vevstyper, særlig i hud, bindevev, tarm og luftveier⁴. De lokaliseres ofte nær blodårer og lymfesystem. Inne i mastcellene finnes mediatorer – som histamin, leukotriener, prostaglandiner, tryptase og cytokiner – som frigis ved aktivering⁵⁶.

For å overleve trenger mastcellen å binde seg til stamcellefaktor (KIT), en transmembran tyrosin-kinase-reseptor⁷. Når den har migrert til et vev, modnes den basert på lokale signaler, som interleukiner (IL-3, 4, 9) og TGF-β1⁸⁹.

To hovedtyper mastceller finnes:

– MCT (tryptase): Finnes i bindevev, hud og peritoneum.

– MCTC (tryptase og chymase): Finnes i tarm og luftveier⁸.

Fysiologi og patologi

Mastcellenes immunrespons utløses via ulike reseptorer: for IgE, østrogen, ATP, mekanisk trykk og toksiner. Ved stimulering dannes og frigis mediatorer, noe som igjen fører til økt inflammasjon, vasodilatasjon, kløe, smerte og i alvorlige tilfeller sirkulatorisk kollaps⁵⁶¹⁰.

I tillegg til immunrespons er mastceller involvert i:– Vevshomeostase– Fagocytose– Cytokinproduksjon– Regulering av blodkar og lymfe¹¹

De befinner seg inne i vev og omgir seg med blodårer, nerver og lymfekar – noe som forklarer hvorfor MCAS kan gi så utbredte og systemiske symptomer.

Klinisk presentasjon

Symptombildet ved MCAS er svært variabelt og avhenger av hvilke mediatorer som frigjøres, samt hvilke organsystemer som påvirkes. Reaksjoner kan endre seg over tid og variere ved gjentatt eksponering for samme stimulus. Mange pasienter har symptomer fra mage-tarm-kanalen.

Vanlige symptomer inkluderer⁵¹²:

– Hud: Flushing, kløe, utslett, lesjoner

– Generelt: Tretthet, hodepine, kroppssmerter

– Skjelett: Osteoporose, bensmerter

– Gastrointestinalt: Oppblåsthet, smerter, kvalme, diaré, GERD

– Luftveier: Halshevelse, tungpust

– Sirkulasjon: Kramper, blodtrykksfall, blødningsproblemer

– Lymfe: Forstørrede lymfeknuter, vekttap

Vanlige korrelater og overlappende tilstander¹¹¹²¹³:

– Elhers-Danlos syndrom

– Posturalt ortostatisk takykardisyndrom (POTS)

– Autoimmune sykdommer

– Cøliaki og glutenintoleranse

– Fibromyalgi-lignende smerter

– Nevrologiske og psykiatriske symptomer

– Kronisk bihulebetennelse og hudplager

Korrelasjonene kan gi mistanke, men er ikke diagnostiske kriterier i seg selv.

Diagnostiske kriterier

Diagnose av MCAS krever følgende tre kriterier¹¹¹³:

1. Systemiske symptomer (minst to organsystemer)

2. Påvisbar mastcelleaktivering (f.eks. tryptaseøkning)

3. Effekt av mastcellehemmende behandling

Tester som benyttes inkluderer:

– Serum tryptase: Prøve tas innen 4 timer etter reaksjon, og sammenlignes med baseline. Tolkning krever at nivået overstiger baseline med 20 % + 2 ng/ml

– Urinprøver: For mediatorer som N-metylhistamin, prostaglandin D2, leukotrien E4–

Behandlingsrespons: Dersom symptomer lindres ved bruk av antihistaminer eller mastcellehemmere, styrker det diagnosen

– Endoskopi: Kan vise mastceller i tarm, men brukes sjelden rutinemessig

Behandling og fysioterapiens rolle

Behandlingen er rettet mot å dempe symptomene og begrense mediatorfrigjøring:

– Antihistaminer (H1- og H2-blokkere)

– Mastcellehemmere (kromoglykat)

– Leukotrienantagonister

– Kortikosteroider ved alvorlige episoder

– Eliminasjonsdiett ved mistanke om matreaksjoner

– Reduksjon av psykososialt stress

Fysioterapeuter har en viktig rolle, særlig ved følgende forhold:

– Stressmestring og pust: MCAS-pasienter kan utvikle dysfunksjonelle pustemønstre (f.eks. hyperventilering) som forverrer symptomer. Bevisst pusteteknikk og avspenning kan redusere reaksjoner.

– Tilpasset aktivitet: Regelmessig fysisk aktivitet kan bidra til å stabilisere immunrespons og støtte generell helse

.– Kunnskap om overfølsomhet: Ved behandling av pasienter med EDS, POTS eller autoimmun sykdom bør terapeuten ha lav terskel for å vurdere MCAS som differensialdiagnose.

Det er også viktig å kjenne til sammenheng mellom traumer og mastcellesykdommer – særlig i kvinnehelse. Fysioterapeuten kan fungere som brobygger til andre tjenester og trygge pasienten gjennom forløpet.

Utfordrende å påvise

Diagnostisering av mastcelleaktiveringssyndrom (MCAS) er krevende på grunn av det svært varierende symptombildet. For å stille diagnosen kreves tre kriterier¹¹¹³:

1. Systemiske symptomer som involverer minst to organsystemer

2. Objektivt funn av mastcelleaktivering (biokjemiske markører eller celleøkning)

3. Klinisk respons på mastcellehemmende behandling

Organer som ofte er involvert ved MCAS inkluderer:– Øre, nese, hals– Gastrointestinaltraktus– Hjerte-karsystemet: svimmelhet, inflammasjon, ustabil puls– Skjelettsystemet: bensmerter, osteoporose– Hud: utslett, flushing– Urinveier: irritasjon i blæren

Tester og målinger

Serum tryptase: Gullstandard. Blodprøven må tas innen 4 timer etter symptomstart, og nivået må være >20 % over baseline + 2 ng/ml. Hvis baseline ikke finnes, må det tas ny prøve 24–48 timer etter episode¹¹.

Urinprøver: Analyseres innen 24 timer for mediatorer som N-metylhistamin, prostaglandin D2, F2α og leukotrien E4⁵.

Behandlingseffekt: Dersom symptomene reduseres etter behandling med mastcellehemmere, støtter dette diagnosen – selv om objektive funn mangler.

Endoskopi: Kan påvise mastceller i GI-traktus, men brukes sjelden diagnostisk grunnet invasivitet.

Behandling og tiltak

Behandlingen består av både medisiner og livsstilstiltak. Å identifisere og unngå triggere er sentralt – men ofte vanskelig, da reaksjonene kan være uforutsigbare. Stress er en kjent forverrende faktor og bør adresseres systematisk¹³.

Ved IgE-relatert MCAS kan immunterapi vurderes¹⁴–¹⁶.

Medikamentell behandling inkluderer:

– H1-antihistaminer: lindrer akutte symptomer som kløe, utslett og hodepine

– 1. generasjon: hydroksyzin, difenhydramin, doxepin, ketotifen

– 2. generasjon: cetirizin, fexofenadin, loratadin

– H2-antihistaminer: stabiliserer mastceller og lindrer GI-symptomer– famotidin, cimetidin

– Mastcellehemmere og glukokortikoider: reduserer symptomer som hjernefog og GI-plager

– Tyrosinkinasehemmere: bred effekt på mastceller og IgE-respons

– Høydose acetylsalisylsyre: ved forhøyede prostaglandiner (hjernetåke, flushing, bensmerter)¹⁷–¹⁹

Behandlingen må tilpasses individuelt og ofte kombineres for å få effekt¹⁸.

Differensialdiagnoser

MCAS ligner på mange andre tilstander, og grundig differensialdiagnostikk er derfor nødvendig¹³. Relevante tilstander inkluderer:

• Infeksjoner

• IBS og cøliaki

• Binyrebarksvikt

• Kardiovaskulære lidelser

• Psykiske og nevrologiske tilstander

• Endokrine sykdommer

• Toksiske reaksjoner

Andre mastcellesykdommer som må utelukkes:

• Systemisk mastocytose (SM)

• Kutan mastocytose (CM)

• Smoldering systemic mastocytosis (SSM)

• Arvelig alfa-tryptasemi (HaT)

Relevans for fysioterapi

MCAS-pasienter har ofte mange triggere i hverdagen – og flere av disse kan forekomme i klinisk praksis. Fysioterapeuten må derfor være oppmerksom på faktorer som:

– Fysisk aktivitet (anstrengelse)

– Temperaturendringer

– Friksjon, vibrasjon og press

– Legemidler (opioider, NSAIDs, lokalbedøvelse)²⁰–²²

I tillegg bør pasienter beskyttes mot kjente allergener, matintoleranser, emosjonelt stress og infeksjoner.

MCAS, bindevev og autoimmunitet

Mastceller finnes i bindevev og antas å ha en rolle i sykdommer som Elhers-Danlos syndrom (EDS) og Hypermobilitetsspektrumforstyrrelser (HSD). Det er hypoteser om at mastcellenes mediatorer – som tryptase og histamin – påvirker fibroblastproliferasjon og kollagensyntese²³²⁴.

Flere kliniske likhetstrekk finnes mellom MCAS og hEDS/HSD, og forståelse for denne sammenhengen kan gjøre fysioterapeuten bedre rustet til å oppdage udiagnostiserte pasienter²³.

Urtikaria og autoimmune tilstander

Kronisk urtikaria ses ofte ved både EDS og MCAS, og skyldes trolig mastcelleaktivitet²³²⁵²⁶. Det er også observert overlapp mellom MCAS og lupus (SLE) ved langvarig urtikaria²⁶.

Revmatoid artritt og mastceller

Mastceller finnes i forhøyet antall i leddene hos personer med revmatoid artritt (RA) og deltar i sykdomsprosessen²⁷²⁸. Det er funnet ulike synovitt-fenotyper basert på mastcelletetthet, og IgE-mediert aktivitet kan bidra til leddødeleggelse²⁹. Dette gir et viktig patofysiologisk bindeledd mellom MCAS og revmatiske sykdommer.

Kilder:

1. Akin C. Mast cell activation syndromes. J Allergy Clin Immunol. 2017 aug;140(2):349–355. doi: 10.1016/j.jaci.2017.06.007. PMID: 28780942.

2. Anvari S, Miller J, Yeh CY, Davis CM. IgE-Mediated Food Allergy. Clin Rev Allergy Immunol. 2019 okt;57(2):244–260. doi: 10.1007/s12016-018-8710-3. PMID: 30370459.

3. The Mast Cell Disease Society. Mast Cell Activation Syndrome Variants. Tilgjengelig fra: https://tmsforacure.org/overview/mast-cell-activation-syndrome-variants/ (sist åpnet 05.07.2025)

4. Moon TC, St Laurent CD, Morris KE, Marcet C, Yoshimura T, Sekar Y, Befus AD. Advances in mast cell biology: new understanding of heterogeneity and function. Mucosal Immunol. 2010 mar;3(2):111–128. doi: 10.1038/mi.2009.136. PMID: 20043008.

5. Valent P, Akin C, Arock M, Brockow K, Butterfield JH, Carter MC, et al. Definitions, criteria and global classification of mast cell disorders with special reference to mast cell activation syndromes: a consensus proposal. Int Arch Allergy Immunol. 2012;157(3):215–225.

6. Valent P. Mast cell activation syndromes: definition and classification. Allergy. 2013 apr;68(4):417–424.

7. Moon TC, St Laurent CD, Morris KE, Marcet C, Yoshimura T, Sekar Y, Befus AD. Advances in mast cell biology: new understanding of heterogeneity and function. Mucosal Immunol. 2010 mar;3(2):111–128. doi: 10.1038/mi.2009.136. PMID: 20043008.

8. Fong M, Crane JS. Histology, Mast Cells. [Oppdatert 8. mai 2022]. I: StatPearls [Internett]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. Tilgjengelig fra: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499904/

9. Galli SJ, Borregaard N, Wynn TA. Phenotypic and functional plasticity of cells of innate immunity: macrophages, mast cells and neutrophils. Nat Immunol. 2011 okt;12(11):1035–1044. doi: 10.1038/ni.2109. PMID: 22012443.

10. Cardamone C, Parente R, Feo GD, Triggiani M. Mast cells as effector cells of innate immunity and regulators of adaptive immunity. Immunol Lett. 2016 okt;178:10–14. doi: 10.1016/j.imlet.2016.07.003. PMID: 27393494.

11. Valent P, Akin C, Bonadonna P, Hartmann K, Brockow K, Niedoszytko M, et al. Proposed Diagnostic Algorithm for Patients with Suspected Mast Cell Activation Syndrome. J Allergy Clin Immunol Pract. 2019 apr;7(4):1125–1133.e1. doi: 10.1016/j.jaip.2019.01.006.

12. Theoharides TC, Valent P, Akin C. Mast cells, mastocytosis, and related disorders. N Engl J Med. 2015 9. jul;373(2):163–172.

13. Matito A, Escribese MM, Longo N, Mayorga C, Luengo-Sánchez O, et al. Clinical Approach to Mast Cell Activation Syndrome: A Practical Overview. J Investig Allergol Clin Immunol. 2021 21. des;31(6):461–470. doi: 10.18176/jiaci.0675. PMID: 33541851.

14. Niedoszytko M, Bonadonna P, Elberink JNGO, Golden DBK. Epidemiology, diagnosis, and treatment of hymenoptera venom allergy in mastocytosis patients. Immunol Allergy Clin North Am. 2014;34:365–381. doi: 10.1016/j.iac.2014.02.004.

15. Bonadonna P, Bonifacio M, Lombardo C, Zanotti R. Hymenoptera allergy and mast cell activation syndromes. Curr Allergy Asthma Rep. 2016;16. doi: 10.1007/s11882-015-0582-5.

16. Bonadonna P, Bonifacio M, Lombardo C, Zanotti R. Hymenoptera allergy and mast cell activation syndromes. Curr Allergy Asthma Rep. 2016;16. doi: 10.1007/s11882-015-0582-5.

17. Valent P, Akin C, Nedoszytko B, Bonadonna P, Hartmann K, et al. Diagnosis, Classification and Management of Mast Cell Activation Syndromes (MCAS) in the Era of Personalized Medicine. Int J Mol Sci. 2020 27. nov;21(23):9030. doi: 10.3390/ijms21239030.

18. Valent P, Akin C, Hartmann K, George TI, Sotlar K, et al. Midostaurin: A magic bullet that blocks mast cell expansion and activation. Ann Oncol. 2017;28:[[1]]. doi: 10.1093/annonc/mdx290.

19. Krauth MT, Mirkina I, Herrmann H, Baumgartner C, Kneidinger M, Valent P. Midostaurin (PKC412) inhibits immunoglobulin E-dependent activation and mediator release in human blood basophils and mast cells. Clin Exp Allergy. 2009;39:1711–1720. doi: 10.1111/j.1365-2222.2009.03353.x.

20. Boyden SE, Desai A, Cruse G, Young ML, Bolan HC, Scott LM, et al. Vibratory Urticaria Associated with a Missense Variant in ADGRE2. N Engl J Med. 2016 18. feb;374(7):656–663.

21. Akin C, Metcalfe DD. Mastocytosis and mast cell activation syndromes presenting as anaphylaxis. I: Castells MC, red. Anaphylaxis and Hypersensitivity Reactions. New York: Humana Press; 2011. s. 245–256. doi: 10.1007/978-1-60327-951-2_15

22. Jennings S, Russell N, Jennings B, Slee V, Sterling L, Castells M, et al. The Mastocytosis Society survey on mast cell disorders: patient experiences and perceptions. J Allergy Clin Immunol Pract. 2014 jan–feb;2(1):70–76.

23. Monaco A, Choi D, Uzun S, Maitland A, Riley B. Association of mast-cell-related conditions with hypermobile syndromes: a review of the literature. Immunol Res. 2022 aug;70(4):419–431. doi: 10.1007/s12026-022-09280-1. PMID: 35449490.

24. Seneviratne SL, Maitland A, Afrin L. Mast cell disorders in Ehlers-Danlos syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175:226–236. doi: 10.1002/ajmg.c.31555.

25. Szalewski RJ, Davis BP. Ehlers-Danlos Syndrome is associated with Idiopathic Urticaria – a retrospective study [abstract]. J Allergy Clin Immunol. 2019;143. doi: 10.1016/j.jaci.2018.12.204.

26. Greiwe J. An index case of a rare form of inducible urticaria successfully treated with omalizumab [abstract]. Ann Allergy Asthma Immunol. 2018;121:S84. doi: 10.1016/j.anai.2018.09.273.

27. Pitzalis C, Kelly S, Humby F. New learnings on the pathophysiology of RA from synovial biopsies. Curr Opin Rheumatol. 2013;25:334–344.

28. Malmstrom V, Catrina AI, Klareskog L. The immunopathogenesis of seropositive rheumatoid arthritis: from triggering to targeting. Nat Rev Immunol. 2017;17:60–75.

29. Crisp AJ, Chapman CM, Kirkham SE, Schiller AL, Krane SM. Articular mastocytosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1984;27:845–851.

30. Conti P, Kempuraj D. Important role of mast cells in multiple sclerosis. Mult Scler Relat Disord. 2016 jan;5:77–80. doi: 10.1016/j.msard.2015.11.005.