Multippel sklerose (MS)

Multiple sklerose (MS) er en kronisk, inflammatorisk og autoimmun sykdom i sentralnervesystemet (SNS), som er kjennetegnet av demyelinisering, gliosedannelse og gradvis tap av nevroner. Sykdommen kan ha et relapsing-remitting forløp med attakker og remisjon, eller være progressiv fra start. Fordi lesjoner oppstår på ulike tidspunkter og ulike steder i SNS, beskrives sykdommen ofte som «disseminert i tid og rom». Det kliniske forløpet er svært varierende – noen opplever milde symptomer over tid, mens andre utvikler betydelig funksjonstap i løpet av kort tid. Den vanligste sykdomsformen er relapsing-remitting MS (RRMS), men det finnes flere undergrupper².

MS er en immunmediert sykdom der kroppens immunforsvar feilaktig angriper strukturer i SNS, inkludert myelin – det beskyttende laget rundt nervefibrene – samt selve nervefibrene og de cellene som produserer myelin. Skade på myelin fører til nedsatt ledningshastighet og økt utmattelse i nervebanene. Over tid dannes det arrvev (gliose) og fibrotiske områder som forstyrrer normal nervefunksjon².

De fire kliniske undergruppene av MS er:

• Relapsing-remitting MS (RRMS) – den vanligste formen, som rammer ca. 85 % av alle med MS. Kjennetegnes av attakker med fullstendig eller delvis restitusjon².

• Secondary-progressive MS (SPMS) – utvikles ofte etter en periode med RRMS, og innebærer gradvis forverring av funksjon.

• Primary-progressive MS (PPMS) – karakteriseres av jevn funksjonsnedsettelse fra sykdomsdebut.

• Progressive-relapsing MS (PRMS) – likner PPMS, men inkluderer også akutte attakker.

Forekomst og risikopopulasjoner

I USA lever omtrent 400 000 personer med MS, og globalt anslås tallet til over 2,1 millioner². Kvinner er 2–3 ganger mer utsatt enn menn, noe som kan indikere hormonell innflytelse på sykdomsutviklingen³. De fleste får diagnosen mellom 20 og 40 års alder, og sykdommen er sjelden hos barn eller personer over 50 år².

Personer med nær familie med MS har økt risiko: 3 % for søsken, 5 % for toeggede tvillinger og opptil 25 % for eneggede tvillinger². MS er mest utbredt blant personer av nordeuropeisk opphav, men forekommer også hos afrikansk-amerikanere, latinamerikanere og asiater³. Sykdommen er sjelden blant urfolk i Australia og New Zealand, inuitter, Yakuter og noen samiske grupper³.

Geografisk sees høyest forekomst i områder langt fra ekvator – blant annet Nord-Europa, Canada, Skandinavia og Sør-Australia. Regionen nær ekvator har generelt lavere forekomst, noe som har ført til teorier om miljøfaktorer som sollys og D-vitaminnivåer².

Årsaksforhold og risikofaktorer

Den eksakte årsaken til MS er ukjent, men det antas at sykdommen skyldes en kombinasjon av genetiske og miljømessige faktorer som aktiverer kroppens immunceller til å angripe eget nervesystem. Dette fører til inflammasjon, ødeleggelse av myelin og nevroner, og etterlater arrvev som over tid gir vedvarende symptomer¹.

Flere faktorer er antatt å spille en rolle i utviklingen:

• Immunologiske faktorer: T-celler angriper myelin og aktiverer en kaskade av betennelsesreaksjoner som også rekrutterer B-celler og makrofager. Disse prosessene skader både myelin og aksoner³.

• Miljøfaktorer: Lav eksponering for sollys og dermed lavere nivåer av vitamin D er assosiert med økt risiko for MS. Vitamin D antas å beskytte mot autoimmune sykdommer ved å modulere immunrespons³.

• Genetiske faktorer: Selv om MS ikke er direkte arvelig, øker risikoen betydelig ved familiær forekomst. Enkelte HLA-genvarianter, spesielt HLA-DRB1*15:01, er assosiert med høyere risiko³.

• Infeksjoner: Epstein-Barr virus (EBV) er sterkt mistenkt å være en utløsende faktor for MS. Selv om direkte årsakssammenheng ikke er bekreftet, er EBV-infeksjon i barndommen koblet til økt risiko⁵⁻⁷.

• Tarmmikrobiota: Nyere forskning tyder på at sammensetningen av tarmfloraen påvirker immunsystemet og kan spille en rolle i utviklingen av MS. Endret tarmflora er assosiert med økt permeabilitet i tarmen og betennelsesreaksjoner som kan nå CNS⁸.

Sentrale sykdomsmekanismer

Følgende prosesser ligger til grunn for utvikling og progresjon av MS¹⁰:

• Autoimmunitet: MS er en T-cellemediert sykdom som retter seg mot myelin i hjernen og ryggmargen. CD4⁺ Th1/Th17 og CD8⁺ T-celler er sentrale, med mulig støtte fra B-celler og autoantistoffer.

• Infeksjon og antigenmimikry: Virusinfeksjoner kan kryssreagere med CNS-antigener og trigge immunreaksjoner mot egen nervevev.

• Genetikk: MHC-gener påvirker immunrespons, mens ikke-MHC-gener påvirker immunregulering og toleranse.

• Miljøfaktorer: Lav UV-eksponering, røyking, fedme og infeksjon med EBV er identifisert som risikofaktorer.

• B-celler: B-celler bidrar som antigenpresenterende celler og produserer inflammatoriske cytokiner. De har en sentral rolle både i attakkvis og progressiv MS.

• Mikrobiomet: Tarmfloraen påvirker T-cellebalansen og bidrar til å regulere inflammatoriske og antiinflammatoriske responsbaner.

• Relapsing MS: Domineres av mobilisering av immunaktiverte celler inn i SNS. Behandlinger retter seg mot å redusere antall effektorceller og hindre migrasjon til CNS.

• Progressiv MS: Skyldes både immunmedierte og degenerative prosesser, inkludert mitokondrieskade og oksidativt stress, som dagens behandling i liten grad påvirker.

Flere effektive behandlinger eksisterer for relapsing MS, men for progressiv MS er behandlingen mer utfordrende og lite effektiv. Tidlig diagnose og oppstart av behandling er avgjørende for å bremse sykdomsutviklingen. Kombinasjoner av immunmodulerende og immunhemmende terapi, samt biomarkører og MR, vil være nøkkelen til optimal behandlingsstyring og vurdering av sykdomsaktivitet (NEDA – no evidence of disease activity).

Symptomer og klinisk presentasjon ved multippel sklerose

Symptomene ved multippel sklerose (MS) varierer betydelig avhengig av hvilke deler av sentralnervesystemet som er påvirket. Forløpet og alvorlighetsgraden er uforutsigbar og individuelt forskjellig. Symptomene kan komme plutselig i løpet av minutter eller timer, men i noen tilfeller utvikler de seg gradvis over uker eller måneder².

Tidlige symptomer:

• Nummenhet og svakhet i én eller flere ekstremiteter, som ofte begynner som parestesier

• Synsforstyrrelser, inkludert dobbeltsyn og optisk atrofi

• Nedsatt øyebevegelse

• Uttalt tretthet er ofte et av de første symptomene²

Andre vanlige symptomer:

• Smerte: Hodepine, paroksysmal nevropatisk smerte og smerter i ekstremiteter

• Kognitive symptomer: Svekket korttidshukommelse, redusert konsentrasjon og eksekutiv funksjon

• Affektive symptomer: Angst og depresjon

• Motoriske symptomer: Spastisitet, muskelkramper, ataksi, nedsatt balanse og gangfunksjon

• Tale og svelg: Dysartri, dysfoni og dysfagi

• Urin- og tarmfunksjon: Spastisk eller slapp blære, forstoppelse, diaré og inkontinens

• Seksualfunksjon: Impotens, redusert libido og problemer med orgasme²

Symptombildet varierer fra person til person. De første symptomene er ofte akutte, men etterfølges av en periode med delvis eller fullstendig bedring¹¹. Forverring kan utløses av økt kroppstemperatur, da mange MS-pasienter er varmefølsomme¹¹. MS kan også føre til lumbal radikulopati.

MS er den vanligste årsaken til nevrologisk funksjonshemming hos mennesker i arbeidsfør alder (15–55 år)¹², og sykdommen rammer kvinner dobbelt så ofte som menn¹³. Prognosen er vanskelig å forutsi og påvirkes særlig av pasientens alder og når den progressive fasen inntreffer¹⁴.

Vanlige komorbiditeter ved MS

Mange MS-pasienter har tilleggsdiagnoser som påvirker funksjon og livskvalitet. Å ha oversikt over disse er viktig for helhetlig sykdomsforståelse og behandling¹⁵:

• Autoimmune sykdommer: Inflammatorisk tarmsykdom, tyreoiditt, uveitt, leddgikt, systemisk lupus erythematosus

• Fysiske tilstander: Hypertensjon, høyt kolesterol, hjertesykdom, kronisk lungesykdom, osteopeni/osteoporose

• Atferdsrelaterte: Angst, depresjon, søvnforstyrrelser, alkoholbruk, overvekt

• Mindre vanlige: Nyresykdom, astma, kreft, Sjögrens syndrom, leversykdom

Systempåvirkning

1. Nervesystemet

MS fører til skade på myelin i SNS og forstyrrer signalformidlingen mellom hjerne og kropp. Det gir symptomer som hukommelsestap, forvirring, svimmelhet, personlighetsendringer og i sjeldne tilfeller epileptiske anfall¹⁶.

2. Synsapparatet

Synsforstyrrelser er ofte det første symptomet, som dobbeltsyn, nedsatt kontrastsyn og smerter i ett øye¹⁶. Symptomene er vanligvis forbigående og skyldes inflammasjon i synsnerven. Hørselstap forekommer sjelden, men kan oppstå ved hjernestammeaffeksjon¹⁶.

3. Respirasjonssystemet

Skade på nervebanene kan redusere respirasjonsmusklenes funksjon, noe som fører til tale- og pustevansker. Dette kan oppstå tidlig og forverres med sykdomsutviklingen¹⁶.

4. Muskel- og skjelettsystemet

Muskel svakhet, parestesier og koordinasjonsvansker kan påvirke gangfunksjon, balanse og finmotorikk¹⁶. I senere stadier kan ganghjelpemidler bli nødvendige. Inaktivitet og bruk av steroider kan øke risikoen for osteoporose og frakturer. Svelgevansker kan også forekomme grunnet svekkede svelgemuskler, og dette kan føre til aspirasjonsfare¹⁶.

5. Autonomt nervesystem

MS kan påvirke blære- og tarmfunksjonen ved skade på relevante nervebaner. Dette kan føre til inkontinens eller urinretensjon og forstoppelse¹¹. Seksuell dysfunksjon er vanlig, og kan skyldes nevrogen skade, men også relateres til spastisitet, tretthet eller depresjon¹¹.

6. Hud og overflatevev

Redusert sensibilitet, varmeintoleranse og immobilitet øker risikoen for trykksår hos MS-pasienter².

Diagnostiske tester

MR (Magnetisk resonansavbildning)

MR er svært sensitiv og påviser plakk i hvit substans i hjerne og ryggmarg². Likevel kan liknende funn ses ved lupus, migrene og diabetes, så MR alene er ikke diagnostisk¹¹.

Spinalpunksjon (Lumbalpunksjon)

Ved spinalpunksjon trekkes cerebrospinalvæske (CSV) ut for analyse. MS gir ofte økt antall hvite blodceller og tilstedeværelse av oligoklonale bånd¹¹.

Evoked Potential Test

Denne testen måler elektrisk aktivitet i SNS som respons på visuell eller elektrisk stimulans. Testen kan påvise lesjoner i synsnerven, hjernestammen eller ryggmargen – også uten synlige symptomer¹¹.

Blodprøver

Blodprøver benyttes primært for å utelukke differensialdiagnoser som infeksjoner eller andre autoimmune sykdommer¹¹.

Differensialdiagnostikk og fysioterapibehandling ved multippel sklerose

Å stille en korrekt diagnose ved multippel sklerose (MS) kan være krevende, siden mange andre sykdommer kan etterligne symptombildet. En nyttig huskeregel i klinisk praksis, anbefalt av National Multiple Sclerosis Society, er akronymet VITAMINS, som hjelper til med å systematisk gjennomgå mulige differensialdiagnoser³:

• Vaskulær: Småkarsinfarkter (lakunære infarkter), CADASIL, arteriovenøs malformasjon i ryggmargen

• Infeksiøs: Borreliose, syfilis, HIV-myelopati, progressiv multifokal leukoencefalopati (PML), HTLV-1-myelopati

• Traumatisk: Myelopati etter spondylitt

• Autoimmun: Neuromyelitis optica (NMO), akutt disseminert encefalomyelitt (ADEM), CNS-vaskulitt, Behçets sykdom, sarkoidose, systemisk lupus erythematosus

• Metabolsk/toksisk: Sentral pontin myelinolyse, vitamin B12- eller B6-mangel, stråleskade, hypoksi

• Idiopatisk/genetisk: Spinocerebellær degenerasjon, Friedreichs ataksi, Arnold-Chiari-misdannelse, adrenoleukodystrofi, metakromatisk leukodystrofi

• Neoplastisk: CNS-lymfom, gliom, paraneoplastisk encefalomyelitt, ryggmargskompresjon grunnet metastase

• Psykiatrisk: Konversjonslidelse

Fysioterapeutisk tilnærming ved multippel sklerose

Fysioterapi er en sentral del av tverrfaglig oppfølging av personer med MS, og har som mål å støtte pasientens funksjonsevne og livskvalitet i alle faser av sykdommen. Fysioterapeuten tilpasser intervensjoner til pasientens funksjonsnivå, med særlig fokus på:

• Gjenopplæring og vedlikehold av viljestyrt muskelkontroll

• Forebygging og korreksjon av unormale bevegelsesmønstre og tonus

• Forbedring av postural kontroll og balanse

• Stimulering av sensoriske og perseptuelle systemer

• Integrering av tiltak i daglige aktiviteter

• Tilrettelegging for mestring, med skriftlige hjemmeprogram og pasientopplæring

I vurderingen brukes blant annet Expanded Disability Status Scale (EDSS) for å vurdere grad av funksjonsnedsettelse, samt MS Functional Composite, som måler ambulasjon, håndfunksjon og kognitiv kapasitet.

Effekt og tilpasning av trening

Systematisk fysisk aktivitet har dokumentert effekt på både symptomhåndtering og sykdomsutvikling. En rekke studier viser at trening:

• Reduserer tretthet, depresjon og spastisitet²⁴,²⁵

• Øker ganghastighet, balanse og muskelstyrke²²

• Forbedrer aerob kapasitet²¹ og livskvalitet²⁴

Ifølge retningslinjer bør personer med mild til moderat funksjonsnedsettelse trene moderat-intensiv aerob trening i minst 30 minutter to ganger per uke, samt styrketrening for større muskelgrupper to ganger per uke²²,²⁶. Yumi Kim m.fl. anbefaler følgende dosering:

• Aerob trening: 2–3 dager/uke, 10–30 minutter per økt, moderat intensitet

• Styrketrening: 2–3 dager/uke, 1–3 sett à 8–15 repetisjoner per øvelse²⁸

Treningstyper og spesifikke metoder

• Styrke og utholdenhet: Øker muskelmasse og benhelse, reduserer risiko for osteoporose og frakturer

• Balansetrening: Forbedrer postural kontroll og reduserer fallfare

• Ganganalyse og -rehabilitering: Fokus på gangasymmetri, kortere steg, lavere hastighet og redusert hofte- og knefleksjon²⁴,⁴¹

• Bassengtrening: Skånsom trening med positiv effekt på fysisk og mental helse²⁹,³⁰

• Hippoterapi (rideterapi): Dokumentert effekt på balanse, gangfunksjon og psykologisk velvære³²–³⁵

• Motor imagery og rytmisk auditiv stimulering: Effektive teknikker for gangrehabilitering³⁶,³⁷

• Kognitiv atferdsterapi (CBT): Reduserer tretthet og depresjon, men krever kontinuerlig oppfølging³⁸–⁴⁰

Fysioterapeutens rolle i sykdomsutvikling

I tidlig fase av MS fokuseres det på opplæring i energibesparende teknikker, bevegelse utendørs og generell sykdomsforståelse. Sollys har vist beskyttende effekt gjennom immunmodulerende mekanismer⁴³.

I moderat fase rettes innsatsen mot funksjonsbevaring og tilrettelegging av omgivelser og hjelpemidler. Balanse, styrke og fleksibilitetstrening kombineres med opplæring i riktige arbeidsstillinger, og samarbeid mellom fagpersoner og pårørende er avgjørende⁴²,⁴⁴.

I avansert fase handler oppfølgingen om å opprettholde mest mulig selvstendighet gjennom forebygging av kontrakturer, trykksår, fall og aspirasjon. Fokus ligger på komfort, trygghet og best mulig livskvalitet.

Vanlige problemer og fysioterapitiltak

Flere symptomer er gjennomgående i ulike faser og kan målrettes med spesifikke intervensjoner:

• Smerte: Behandles med trening, massasje, hydroterapi og holdningskorreksjon

• Sensoriske tap: Øvelser med taktile og verbale signaler, opplæring i beskyttelse og hudinspeksjon

• Tretthet: Energikonservering, aktivitetstaksering og individuelt tilpasset utholdenhetstrening

• Spastisitet: Behandles med tøyning, kulde- og varmeterapi, elektrisk stimulering og funksjonell trening

• Balanse og koordinasjon: Stabiliseringstrening, kjernemuskulatur, propriosepsjon og vanntrening

• Mobilitet: Funksjonell trening med vekt på forflytning, gang, ortoser og ganghjelpemidler tilpasses etter behov

Tverrfaglig samarbeid og medisinsk behandling ved multippel sklerose

Flere studier har belyst at det er betydelige variasjoner i innhold og gjennomføring av fysioterapitjenester for personer med multippel sklerose (MS) på tvers av europeiske land. En tverrsnittsstudie gjennomført på nett blant fysioterapeuter med spesialisering i MS viser at retningslinjene for tilgang på behandling og tilpasning etter funksjonsnivå i liten grad blir systematisk implementert i praksis⁴⁶. En annen lignende studie viste store forskjeller i hvordan fysioterapeuter arbeider med målsetting og bruk av utfallsmål mellom ulike europeiske regioner⁴⁷. Dette peker på behovet for mer harmoniserte retningslinjer og utdanningsinitiativer for tverrfaglig praksis.

Multippel sklerose er en kompleks, inflammatorisk sykdom med omfattende påvirkning på flere organsystemer. Foruten de karakteristiske nevrologiske symptomene som sensoriske forstyrrelser, svekket kraft, synsforandringer og spastisitet, kan pasienter også oppleve symptomer som blære- og tarmdysfunksjon, fatigue, depresjon, søvnproblemer, seksuell dysfunksjon og vertigo. Sykdommen forkorter forventet levetid og krever derfor en helhetlig oppfølging av et tverrfaglig team bestående av nevrolog, fysioterapeut, smertespesialist, sykepleier, øyelege, psykiatrisk sykepleier, gastroenterolog, urolog og sosionom¹. Pasientens livskvalitet må være et sentralt mål, og det bør tilrettelegges med sosial støtte og informasjon om tilgjengelige ressurser fra tidlig i forløpet.

Kostholdsrelaterte tiltak

Flere nyere studier peker på at kosthold og livsstil kan ha innvirkning på inflammasjon og sykdomsforløp ved MS⁴⁸,⁴⁹. Selv om evidensen fortsatt er begrenset, har enkelte kosttilskudd og kostholdsendringer vist lovende resultater:

• Probiotika: Iranske studier antyder at probiotika kan redusere funksjonstap og forbedre betennelsesmarkører og metabolsk status hos personer med MS⁵⁰,⁵¹.

• Vitamin D: Lavt nivå av vitamin D er assosiert med økt risiko for utvikling og progresjon av MS. Selv om studiene varierer i kvalitet, antyder foreløpige funn at tilskudd kan ha en forebyggende og terapeutisk effekt⁵²,⁵³.

• Fiskeolje og omega-3: Supplementert med vitaminer og kostholdsråd, kan dette forbedre klinisk status hos nyoppdagede MS-pasienter⁵⁴. Interaksjonen med medikamentell behandling må likevel vurderes⁵⁵,⁵⁶.

• Ketogen diett: Denne dietten, som begrenser karbohydrater og fremmer fettsyre-metabolisme, viser potensiale i behandling av nevrodegenerative komponenter ved progressiv MS⁵⁹.

• Mitokondriell dysfunksjon: Dyremodeller og histopatologiske analyser viser at mitokondrieskade kan være sentral i nevron- og aksondegenerasjon ved MS⁵⁷,⁵⁸. Et kosthold som støtter mitokondrienes funksjon er under vurdering som terapeutisk strategi.

  
  

Medisinsk behandling

Håndtering av akutte attakker

Ved attakkbehandling benyttes ofte immunmodulerende og antiinflammatoriske legemidler som reduserer inflammasjon og ødem i CNS. Den vanligste førstelinjebehandlingen er høydose intravenøs metylprednisolon, etterfulgt av oral kortikosteroidkur for å dempe immunrespons og forkorte varighet av attakken⁶⁰,¹¹. Bivirkninger inkluderer søvnvansker, hodepine, væskeretensjon, hudforandringer og menstruasjonsforstyrrelser³.

Et alternativ ved manglende respons på steroider er plasmapherese (plasmautskiftning), hvor blodet renses for skadelige antistoffer før det returneres til kroppen⁶⁰. Dette benyttes særlig ved alvorlige attakker i relapsing-remitting MS, men har liten effekt ved primær progressiv eller sekundær progressiv MS³.

Sykdomsmodifiserende behandling

Disse legemidlene har som mål å redusere hyppighet og alvorlighetsgrad av attakker, samt forsinke progresjon. De er mest effektive tidlig i sykdomsforløpet og ved relapserende former. Et komplett diagnostisk kart må foreligge før oppstart grunnet risiko for feilbehandling⁶⁰. Noen av de vanligste inkluderer:

• Beta-interferoner og Glatirameracetat: Injiserbare midler som påvirker immunresponsen og reduserer myelinskade¹¹.

• Mitoksantron: En kraftig immunsuppressiv behandling godkjent for SPMS, PRMS og RRMS. Injiseres fire ganger i året⁶⁰.

• Natalizumab og Fingolimod: Moderne midler som hemmer immuncellenes passasje over blod-hjerne-barrieren, men krever nøye overvåking på grunn av alvorlige bivirkninger.

Symptomlindrende behandling

Behandling av symptomer er avgjørende for funksjonsnivå og livskvalitet, og inkluderer medikamentell støtte for:

• Spastisitet (eks. baklofen, tizanidin)

• Smerte (nevropatiske midler, analgetika)

• Fatigue (modafinil, amantadin)

• Tremor (propranolol, primidon)

• Kognisjon og affekt (antidepressiva, psykostimulerende midler)

• Blære/tarmproblemer (antikolinerge, avføringsmidler, blæreskanning)

Med tanke på sykdommens komplekse natur, mangelen på kurativ behandling og det brede symptombildet, krever håndtering av MS et nøye samspill mellom medisinsk behandling, ernæring, psykososial støtte og målrettet fysioterapi.

Kilder:

1. William Gossman; Moavia Ehsan; Kathryn L. Xixis. Multiple Sclerosis Last Update: July 12, 2019. Available from:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK499849/ (last accessed 4.1.2020)

2. O'Sullivan S, Schmitz T, Fulk G: Physical Rehabilitation. 6th edition. Philadelphia, PA. F.A. Davis Company; 2014.

3. National Multiple Sclerosis Society. Incidence and Prevalence of MS. http://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Who-Gets-MS.

4. https://www.nationalmssociety.org/What-is-MS/Definition-of-MS/Immune-mediated-disease

5. Owens GP, Gilden D, Burgoon MP, Yu X, Bennett JL. Viruses and multiple sclerosis.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22130640 The Neuroscientist. 2011 Dec;17(6):659-76.

6. Tselis A. Epstein–Barr virus cause of multiple sclerosis. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22617821Current opinion in rheumatology. 2012 Jul 1;24(4):424-8.

7. Fernández-Menéndez S, Fernández-Morán M, Fernández-Vega I, Pérez-Álvarez A, Villafani-Echazú J. Epstein–Barr virus and multiple sclerosis. From evidence to therapeutic strategies. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26810546Journal of the neurological sciences. 2016 Feb 15;361:213-9.

8. Chen J, Chia N, Kalari KR, Yao JZ, Novotna M, Soldan MM, Luckey DH, Marietta EV, Jeraldo PR, Chen X, Weinshenker BG.https://www.nature.com/articles/srep28484 Multiple sclerosis patients have a distinct gut microbiota compared to healthy controls. Scientific reports. 2016 Jun 27;6:28484.

9. Shahi SK, Freedman SN, Mangalam AK. Gut microbiome in multiple sclerosis: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5730390/The players involved and the roles they play. Gut microbes. 2017 Aug 2;6:1-9.

10. Baecher-Allan C, Kaskow BJ, Weiner HL. Multiple Sclerosis: Mechanisms and Immunotherapy. Neuron. 2018 Feb 21;97(4):742-68.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29470968

11. Mayo Clinic. https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/multiple-sclerosis/symptoms-causes/syc-20350269Disease and Conditions Multiple Sclerosis

12. European-wide recommendations on rehabilitation for people affected by multiple sclerosis; EMSP and R.I.MS; October 2004

13. Sean Horton, Dany J. MacDonald, Karl Erickson; MS, exercise, and the potential for older adults.fckLREur Rev Aging Phys Act. 2010; 7:49–57

14. Sandra Vukusica and Christian Confavreux.; Natural history of multiple sclerosis: risk factors and prognostic indicators.; Current Opinion in Neurology. 2007; 20:269–274

15. Miller, A. Multiple Sclerosis—Part 2. American Academy of Neurology 2013; 2. http://www.audio-digest.org/adfwebcasts/pdfs/ca0214.pdf

16. Health Line. Multiple Sclerosis From Top to Bottom.http://www.healthline.com/health/multiple-sclerosis/effects-on-the-body.

17. Learmonth YC, Motl RW. Exercise Training for Multiple Sclerosis: A Narrative Review of History, Benefits, Safety, Guidelines, and Promotion. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2021 Jan;18(24):13245.

18. Horton S, MacDonald DJ, Erickson K. MS, exercise, and the potential for older adults. European Review of Aging and Physical Activity. 2010 Apr;7(1):49-57.

19. Halabchi F, Alizadeh Z, Sahraian MA, Abolhasani M. Exercise prescription for patients with multiple sclerosis; potential benefits and practical recommendations.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28915856 BMC neurology. 2017 Dec;17(1):185.

20. Döring A, Pfueller CF, Paul F, Dörr J. Exercise in multiple sclerosis--an integral component of disease management.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3375103/ EPMA Journal. 2012 Dec 1;3(1):2.

21. Langeskov-Christensen M, Heine M, Kwakkel G, Dalgas U. Aerobic capacity in persons with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. Sports Med. 2015;45(6):905-923.

22. Latimer-Cheung AE, Martin Ginis KA, Hicks AL, et al. Development of evidence-informed physical activity guidelines for adults with multiple sclerosis. Arch Phys Med Rehabil. 2013;94(9):1829-1836.e7.

23. Ensari I, Motl RW, Pilutti LA. Exercise training improves depressive symptoms in people with multiple sclerosis: results of a meta-analysis. J Psychosom Res. 2014;76(6):465-471. doi:10.1016/j.jpsychores.2014.03.014.

24. Kuspinar A, RodriguezAM, Mayo NE. The effects of clinical interventions on health-related quality of life in multiple sclerosis: a meta-analysis. MultScler. 2012;18(12):1686-1704.

25. Döring et al. Exercise in multiple sclerosis – an integral component of disease management. EPMA Journal. 2012 Dec 1;3(1):2.

26. Latimer-Cheung AE, Pilutti LA, Hicks AL, Ginis KA, Fenuta AM, MacKibbon KA, Motl RW. Effects of exercise training on fitness, mobility, fatigue, and health-related quality of life among adults with multiple sclerosis: a systematic review to inform guideline development. Archives of physical medicine and rehabilitation. 2013 Sep 1;94(9):1800-28.

27. Halabchi F, Alizadeh Z, Sahraian MA, Abolhasani M. Exercise prescription for patients with multiple sclerosis; potential benefits and practical recommendations. BMC neurology. 2017 Dec;17(1):185.

28. Kim Y, Lai B, Mehta T, Thirumalai M, Padalabalanarayanan S, Rimmer JH, Motl RW. Exercise training guidelines for multiple sclerosis, stroke, and Parkinson’s disease: Rapid review and synthesis. American journal of physical medicine & rehabilitation. 2019 Jul;98(7):613.

29. G. Roehrs, Gregory M. Karst; Effects of an Aquatics Exercise Program on Quality of Life Measures for Individuals with Progressive Multiple Sclerosis; Journal of Neurological Physical Therapy. 2004; 28, 63-71

30. ↑ Amedoro A, Berardi A, Conte A, Pelosin E, Valente D, Maggi G, Tofani M, Galeoto G. The effect of aquatic physical therapy on patients with multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. Multiple Sclerosis and Related Disorders. 2020 Feb 22:102022.

31. Cameron MH, Lord S. Postural control in multiple sclerosis: implications for fall prevention.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20567946/ Current neurology and neuroscience reports. 2010 Sep 1;10(5):407-12.

32. C. Bronson, K. Brewerton, J. Ong.; Does hippotherapy improve balance in persons with multiple sclerosis: a systematic review.; Eur J Phys Rehabil Med. 2010 ; 46(3):347–53

33. Stergiou A, Tzoufi M, Ntzani E, Varvarousis D, Beris A, Ploumis A. Therapeutic Effects of Horseback Riding Interventions: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28252520A Systematic Review and Meta-analysis. American journal of physical medicine & rehabilitation. 2017 Oct 1;96(10):717-25.

34. Muñoz-Lasa S, Ferriero G, Valero R, Gomez-Muñiz F, Rabini A, Varela E.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22452106 Effect of therapeutic horseback riding on balance and gait of people with multiple sclerosis. G Ital Med Lav Ergon. 2011 Oct;33(4):462-7.

35. Koca TT, Ataseven H. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5175116/What is hippotherapy? The indications and effectiveness of hippotherapy. Northern clinics of Istanbul. 2015;2(3):247.

36. Seebacher B, Kuisma R, Glynn A, Berger T. The effect of rhythmic-cued motor imagery on walking, fatigue and quality of life in people with multiple sclerosis:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27055804 A randomised controlled trial. Multiple Sclerosis Journal. 2017 Feb;23(2):286-96.

37. Seebacher B, Kuisma R, Glynn A, Berger T. Exploring cued and non-cued motor imagery interventions in people with multiple sclerosis:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29507773 a randomised feasibility trial and reliability study. Archives of physiotherapy. 2018 Dec;8(1):6.

38. Van den Akker LE et al. Effectiveness of cognitive behavioural therapy for the treatment of fatigue in patients with multiple sclerosis: A systematic review and meta-analysis. J Psychosom Res. 2016;90:33-42

39. Nazarboland N et al. Effectiveness of Cognitive Behavioral Therapy for Multiple Sclerosis (MS) Fatigue. Int J Behav Sci. 2017; 11(1): 19-24

40. Hind et al. Cognitive behavioural therapy for the treatment of depression in people with multiple sclerosis: a systematic review and meta-analysis. BMC Psychiatry. 2014;14:5

41. Coca-Tapia M, Cuesta-Gómez A, Molina-Rueda F, Carratalá-Tejada M. Gait Pattern in People with Multiple Sclerosis: A Systematic Review. Diagnostics. 2021 Apr;11(4):584.

42. Provance, P. Physical Therapy in Multiple Sclerosis Rehabilitation. New York: A Clinical Bulletin from the Professional Resource Center of the National Multiple Sclerosis Society, 2011. http://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/MSNationalFiles/Brochures/Clinical-Bulletin-Physical-Therapy-in-Multiple-Sclerosis-Rehabilitation.pdf (accessed 23 March 2014)

43. Langer-Gould A, Lucas R, Xiang AH, Chen LH, Wu J, Gonzalez E, Haraszti S, Smith JB, Quach H, Barcellos LF.[1] MS Sunshine Study: Sun Exposure But Not Vitamin D Is Associated with Multiple Sclerosis Risk in Blacks and Hispanics. Nutrients. 2018 Feb 27;10(3):268.

44. European-wide recommendations on rehabilitation for people affected by multiple sclerosis; EMSP and R.I.MS; October 2004

45. NationalMSSociety Physical Therapist (SK) PPMS Care Team - National MS Society. Available from: https://www.youtube.com/watch?time_continue=6&v=dd1wfNBKk_Y

46. Bethoux F, Marrie RA. A cross-sectional study of the impact of spasticity on daily activities in multiple sclerosis. The Patient-Patient-Centered Outcomes Research. 2016 Dec 1;9(6):537-46.

47. Řasová K, Martinková P, Soler B, Freeman J, Cattaneo D, Jonsdottir J, Smedal T, Romberg A, Henze T, Santoyo-Medina C, Feys P. Real-world goal setting and use of outcome measures according to the international classification of functioning, disability and health: A European survey of physical therapy practice in multiple sclerosis. International journal of environmental research and public health. 2020 Jan;17(13):4774.

48. https://www.amymyersmd.com/2018/02/7-foods-fight-inflammation/

49. https://www.nationalmssociety.org/NationalMSSociety/media/Mid-America/Stay%20Informed/MS-Connection-Summer16.pdf

50. https://multiplesclerosisnewstoday.com/2017/09/15/ms-patients-who-take-probiotics-ma-improve-certain-disease-parameters-study-suggests/

51. Kouchaki E, Tamtaji OR, Salami M, Bahmani F, Kakhaki RD, Akbari E, Tajabadi-Ebrahimi M, Jafari P, Asemi Z. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27669638Clinical and metabolic response to probiotic supplementation in patients with multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clinical Nutrition. 2017 Oct 1;36(5):1245-9.

52. Brown SJ. The role of vitamin D in multiple sclerosis. Annals of Pharmacotherapy.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16684809 2006 Jun;40(6):1158-61.

53. https://www.nationalmssociety.org/Research/Research-News-Progress/Vitamin-D

54. Nordvik I, Myhr KM, Nyland H, Bjerve KS. Effect of dietary advice and n‐3 supplementation in newly diagnosed MS patientshttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10987373. Acta Neurologica Scandinavica. 2000 Sep 1;102(3):143-9.

55. https://www.nationalmssociety.org/About-the-Society/News/Dietary-Omega-3-Fatty-Acids-Linked-to-Lower-Risk-o

56. https://www.nationalmssociety.org/Living-Well-With-MS/Diet-Exercise-Healthy-Behaviors/Diet-Nutrition/Omega-3

57. Carvalho KS. Mitochondrial dysfunction in demyelinating diseases.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24331361 InSeminars in pediatric neurology 2013 Sep 1 (Vol. 20, No. 3, pp. 194-201). Elsevier.

58. Witte ME, Mahad DJ, Lassmann H, van Horssen J. Mitochondrial dysfunction contributes to neurodegeneration in multiple sclerosis.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24369898 Trends in molecular medicine. 2014 Mar 1;20(3):179-87.

59. Storoni M, Plant GT. The therapeutic potential of the ketogenic diet in treating progressive multiple sclerosis.Storoni M, Plant GT. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4709725/ Multiple sclerosis international. 2015;2015.

60. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Multiple Sclerosishttps://www.ninds.nih.gov/Disorders/All-Disorders/Multiple-Sclerosis-Information-Page#disorders-r1